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Las mutaciones que conducen a la atrofia muscular se pueden reparar con el editor de genes CRISPR-Cas9. Un equipo dirigido por la investigadora del ECRC Helena Escobar ha introducido ahora la herramienta en células madre musculares humanas por primera vez utilizando ARNm, descubriendo así un método adecuado para aplicaciones terapéuticas.
Puede ser solo un pequeño cambio en el genoma, pero esta pequeña diferencia puede tener consecuencias fatales: las distrofias musculares casi siempre son causadas por un solo gen defectuoso. Tan diferentes como son las mutaciones en este grupo de aproximadamente 50 trastornos, en última instancia, todos conducen a un resultado muy similar.
Debido al defecto genético, se producen cambios en la estructura y la función musculares, de modo que los pacientes experimentan una atrofia muscular progresiva. Esta condición puede ser fatal, especialmente si los músculos respiratorios o cardíacos se ven afectados.
El método ya ha demostrado su eficacia en ratones
Las distrofias musculares actualmente son incurables, y eso es exactamente lo que los investigadores buscan poder cambiar. El trabajo, que aparece publicado en la revista Molecular Therapy—Nucleic Acids , allana el camino para un ensayo clínico en el que una terapia desarrollada en el ECRC se probará por primera vez en pacientes con atrofia muscular hereditaria.
Durante varios años los científicos han perseguido la idea de tomar células madre musculares de pacientes enfermos, usar la técnica de edición genética CRISPR-Cas9 para corregir los genes defectuosos, y luego inyectar las células tratadas nuevamente en los músculos para que puedan proliferar y formar nuevo tejido muscular.
Hace un tiempo, los investigadores pudieron demostrar que el método funcionaba en ratones que padecían atrofia muscular. Sin embargo, aquél método tenía un inconveniente. Las instrucciones genéticas para el editor de genes en las células madre usaban plásmidos, que son moléculas circulares de ADN de doble cadena derivadas de bacterias.
Pero los plásmidos podrían integrarse involuntariamente en el genoma de las células humanas, que también es de doble cadena, y luego provocar efectos indeseables que son difíciles de evaluar. Eso hizo que aquél método no fuera adecuado para el tratamiento de pacientes.
Por ello el equipo investigador se dispuso a encontrar una mejor alternativa. Lo encontraron en forma de ARN mensajero (ARNm), una molécula de ARN monocatenario que recientemente ganó reconocimiento como componente clave de dos vacunas contra el COVID-19.
En las vacunas, las moléculas de ARNm contienen las instrucciones genéticas para construir la proteína espiga del virus, que el patógeno usa para invadir las células humanas. En la nueva investigación se usaron moléculas de ARNm que contienen las instrucciones de construcción para la herramienta de edición de genes.
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| Fuente: Terapia Molecular - Ácidos Nucleicos (2022). DOI: 10.1016/j.omtn.2022.02.016 |
Para llevar el ARNm a las células madre, los investigadores utilizaron un proceso llamado electroporación , que hace que las membranas celulares sean temporalmente más permeables a moléculas más grandes.
Se está trabajando en un ensayo clínico
Finalmente, el equipo probó una herramienta similar al editor de genes CRISPR-Cas9 que no corta el ADN, sino que solo lo modifica en un punto con una precisión milimétrica. En experimentos con placas de Petri, el equipo investigador ha podido demostrar que las células madre musculares corregidas son tan capaces como las células sanas de fusionarse entre sí y formar fibras musculares jóvenes.
Ahora están planeando lanzar un primer ensayo clínico con cinco a siete pacientes que sufren de distrofia muscular hacia finales de año.
Por supuesto que no podemos esperar milagros. Los pacientes que están en sillas de ruedas no se levantan y comienzan a caminar simplemente después de la terapia. Pero para muchos pacientes, ya es un gran paso adelante cuando un pequeño músculo que está importante para las funciones de agarrar o tragar mejor de nuevo. La idea de reparar los músculos más grandes, como los necesarios para pararse y caminar, ya está bajo consideración.
Sin embargo, para que esto se convierta en una terapia del mundo real, las herramientas moleculares tendrían que volverse tan seguras que pudieran introducirse sin reservas, no solo en células madre musculares aisladas , sino también directamente en el músculo degenerado.
Más información: Christian Stadelmann et al, mRNA-mediated delivery of gene editing tools to human primary muscle stem cells, Molecular Therapy - Nucleic Acids (2022). DOI: 10.1016/j.omtn.2022.02.016
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