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NEUROCIENCIA. Nuevo estudio revela un vínculo genético entre el autismo y la epilepsia

 

Un grupo de investigación internacional dirigido por el profesor Toru Takumi (científico visitante sénior, Centro RIKEN para la investigación de la dinámica de los biosistemas) y la investigadora Chia-wen Lin de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kobe ha demostrado que el autismo idiopático ^[1] es causado por anomalías epigenéticas ^[2] en las células hematopoyéticas durante el desarrollo fetal, lo que provoca una desregulación inmunitaria en el cerebro y el intestino. Los resultados del estudio revelaron que en el autismo existen anomalías inmunitarias que se pueden observar en el cerebro y el intestino.

Antecedentes de la investigación

El autismo (trastorno del espectro autista) es un trastorno neurológico del desarrollo que sigue sin explorarse en gran medida a pesar del rápido aumento del número de pacientes. Las anomalías inmunitarias, que ahora se consideran la causa de muchas enfermedades, también juegan un papel importante en el desarrollo del autismo. La inflamación cerebral y las alteraciones del sistema inmunitario periférico se observan con frecuencia en pacientes autistas. Además, las anomalías inmunitarias van acompañadas de anomalías en la microbiota intestinal, que también se cree que está implicada en la patogenia de la enfermedad a través del eje cerebro-intestino ^[11] . Sin embargo, los mecanismos esenciales detrás de estas anomalías inmunitarias aún no se han dilucidado.

Dadas las etapas críticas de desarrollo de las agresiones inmunitarias y la amplia participación del sistema inmunitario en el desarrollo del autismo, el equipo de investigación planteó la hipótesis de que una etiología común subyace a la desregulación inmunitaria generalizada y se origina en diferentes tipos de células progenitoras. El análisis se centró en las células hematopoyéticas de las que se derivan las células inmunitarias, así como en el saco vitelino (YS) y la aorta-gónada-mesonefros (AGM), que intervienen en la hematopoyesis durante la etapa fetal. Estos resultados buscan un ancestro común de la inflamación en el cerebro y anomalías en el sistema inmunitario periférico. En este estudio, se usaron ratones BTBR como modelo idiopático para el autismo.

Puntos principales

• En ratones BTBR ^[4] , un modelo animal de autismo, identificamos HDAC1 ^[5] como la etiología de anomalías inmunitarias a través del análisis de secuencias de ARN de una sola célula [ 6 ^] de células sanguíneas AGM ^{[7] .}
• El análisis de RNA-seq de una sola célula del saco vitelino ^[8] células hematopoyéticas también identificó HDAC1 como la etiología de las anomalías del desarrollo de la microglía ^{[9] .}
• La regulación de la actividad de HDAC durante la etapa fetal mejoró la inflamación en el cerebro y la desregulación inmune en ratones BTBR.
• Descubrimos que los cambios en el entorno intestinal, especialmente en el sistema inmunitario, provocan anomalías en la microbiota intestinal ^[10] de los ratones BTBR.

Resultados de la investigación

La secuenciación de ARN de una sola célula (sc-RNA seq) de ratones BTBR rastreó el origen de las anomalías inmunitarias hasta las etapas embrionarias del saco vitelino (YS) y la aorta-gónada-mesonefros (AGM) e identificó dónde estaban los macrófagos (microglia) y los periféricos. las células inmunitarias se diferencian. La hematopoyesis definitiva ^[12] en el análisis a nivel de una sola célula de YS y AGM identificó con éxito mecanismos patológicos a nivel molecular dentro de células progenitoras raras en las primeras etapas de desarrollo. Es decir, se encontró un mecanismo común de regulación transcripcional a través de HDAC1, una histona desacetilasa, subyacente a estas patologías (Figuras 1 y 2).

También se ha demostrado que la manipulación de mecanismos epigenéticos durante etapas de desarrollo específicas puede restaurar anomalías inmunitarias en el cerebro y los tejidos periféricos. Es decir, se identificó la histona desacetilasa HDAC1 como un mecanismo común. La administración de inhibidores de esta histona (butirato de sodio o romidepsina) durante la etapa fetal en ratones BTBR suprimió las citoquinas inflamatorias elevadas ^[13] y la activación microglial (Figura 3).

Además, la inmunidad desregulada puede determinar la disbiosis intestinal de perfiles específicos en ratones modelo autistas, lo que hace que los biomarcadores potenciales de Treg y la disbiosis intestinal sean un medio para categorizar el subtipo de TEA inmunodesregulado.

De lo anterior, está claro que las anomalías en el cerebro y los órganos periféricos (como los intestinos) que se observan en el autismo son causadas por anomalías epigenéticas en el linaje de células madre hematopoyéticas, el ancestro de las células inmunitarias (Figura 4).

Perspectivas

Nuestros hallazgos no solo proporcionan la pieza que falta para resolver el rompecabezas de larga data de la desregulación inmunológica sistémica en el autismo, sino que también insinúan el papel de la alteración epigenética como una etiología común entre diferentes modelos de autismo de factores de riesgo ambientales. Además, para desarrollar una medicina de precisión para los TEA en el futuro, la subtipificación de los TEA según el mecanismo patogénico es un primer paso clave para resolver la heterogeneidad de los TEA y abrir una nueva vía para el tratamiento de los TEA.

Glosario

1. Autismo idiopático: se considera que el autismo es un trastorno multifactorial que puede ser causado por factores genéticos y ambientales. Se entiende que los factores genéticos, como las anomalías genéticas y genómicas, pueden causar autismo, sin embargo, todavía hay muchos casos de autismo en los que se desconoce la causa. El autismo en el que no se puede especificar la causa (incluidos los factores ambientales) se denomina autismo idiopático.
2. Epigenética: el estudio de los patrones de herencia que afectan el funcionamiento de los genes pero que no implican alteraciones en la secuencia del ADN . Aunque la información en el genoma sigue siendo la misma, los mecanismos biológicos como la metilación del ADN y la modificación química de las proteínas histonas pueden alterar la expresión genética.
3. Trastorno del neurodesarrollo: anteriormente llamado trastornos del desarrollo, este es un trastorno que ocurre en relación con un problema funcional con el cerebro.
4. Ratón BTBR: Un tipo de ratón congénico. A partir del análisis del comportamiento sistémico de esta línea de ratones, se ha informado que el comportamiento del ratón BTBR es el más cercano al comportamiento autista. Por lo tanto, se conoce como modelo de ratón con autismo idiopático.
5. HDAC1: la histona desacetilasa 1 regula la expresión génica modificando las proteínas histonas.
6. RNA-seq de una sola célula: un método para investigar exhaustivamente los aspectos cualitativos y cuantitativos de todo el mRNA presente en células individuales utilizando un secuenciador de próxima generación. Al combinar esto con métodos de análisis estadístico como la reducción de dimensiones, es posible clasificar las células en función de su expresión genética y estimar el estado celular. Además, realizar un análisis de ordenamiento pseudotemporal basado en cambios en el perfil de expresión génica permite la representación de las fibras en el estado celular que acompaña al desarrollo.
7. AGM: La región Aorta-gonad-mesonephros (AGM) es un sitio hematopoyético dentro del feto (es decir, donde se forman los componentes celulares de la sangre del feto).
8. Saco vitelino: durante el embarazo, el saco, que es una membrana que rodea la yema del huevo, también es un sitio hematopoyético (hematopoyesis primaria).
9. Microglia: Un tipo de célula glial en el sistema nervioso central responsable del sistema inmunológico central. Microglia también se denominan macrófagos residentes del sistema nervioso central. A diferencia de otras células gliales (como los astrocitos y los oligodendrocitos), la microglía se origina a partir de células precursoras derivadas del saco vitelino.
10. Microbiota intestinal: grupos de bacterias en el intestino que también se denominan flora intestinal. Los avances de investigación recientes que utilizan un secuenciador de próxima generación para analizar el metagenoma de las bacterias intestinales han mostrado vínculos con varios trastornos, incluido el autismo.
11. Eje cerebro-intestino: La relación entre el cerebro y el intestino, también llamada conexión cerebro-intestino. La comunicación bidireccional se produce entre el cerebro y el intestino a través de medios como el sistema nervioso autónomo y factores humorales (por ejemplo, hormonas y citocinas). Recientemente, este sistema de comunicación bidireccional entre el microbioma intestinal (microbiota) y el cerebro ha recibido mucha atención.
12. Hematopoyesis definitiva: durante el período fetal, la hematopoyesis comienza en el saco vitelino con hematopoyesis primaria y luego ocurre hematopoyesis secundaria en la región AGM. La hematopoyesis posterior durante el período fetal se produce en el hígado y, por último, en la médula ósea. La hematopoyesis continúa a lo largo de la vida de una persona con la médula ósea como el sitio principal de este proceso.
13. Citoquina inflamatoria: una molécula de señalización secretada por las células inmunes, causa inflamación.

Esta investigación recibió financiación de fuentes que incluyen las que se enumeran a continuación:

• Las siguientes subvenciones de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSPS): Grant-in-Aid for Scientific Research (S).
• Programa de Investigación Estratégica para Ciencias del Cerebro de la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos
• Beca de investigación de la Takeda Science Foundation.

Figura 1. a: Esquema experimental. Las células se aíslan del saco vitelino fetal y AGM y sus transcripciones se secuencian mediante secuenciación de próxima generación. b: Se muestran los grupos de células del análisis unicelular de células progenitoras AGM. c: mapa de calor de los 10 genes enriquecidos principales en los tres grupos de células (6, 12, 17) en b. d: análisis de enriquecimiento de genes basado en la interred proteína-proteína de RUNX1, un factor de transcripción esencial para la transición endotelial a hematopoyética (EHT), en la que las células endoteliales vasculares dan lugar a células madre hematopoyéticas. Fuente: Molecular Psychiatry (2022) (DOI：10.1038/s41380-022-01566-y)

Figura 2. a: Grupos celulares del análisis unicelular de sacos vitelinos. b: mapa de calor de los 10 genes principales enriquecidos en los cinco grupos de células en a. c: interacción proteína-proteína de PU.1, un factor de transcripción importante para el desarrollo microglial. Análisis de enriquecimiento de genes basado en redes. Fuente:  Molecular Psychiatry (2022) (DOI：10.1038/s41380-022-01566-y)

Figura 3. a: Los inhibidores, butirato de sodio (SB) o romidepsina (Rd) administrados a los 8,5 y 10,5 días embrionarios, el inicio de la hematopoyesis primaria en el saco vitelino y AGM, respectivamente, se compararon con el grupo de control de solución salina (s). b: En BTBR se suprimieron las citocinas inflamatorias cerebrales (Il6, Ccl2, Il1b, Ifnb). c: se suprimieron los marcadores de microglía activada (Cd68, Fcgr1). Fuente:  Molecular Psychiatry (2022) (DOI：10.1038/s41380-022-01566-y)

Figura 4. La represión transcripcional al promover la histona desacetilasa 1 (HDAC1) afecta el proceso desde las células endoteliales vasculares hasta la producción de células madre hematopoyéticas (EHT). Las células progenitoras eritroides/mieloides (EMP) en el saco vitelino (saco vitelino) activan la microglía y afectan la inflamación en el cerebro; pre-HSC en AGM diferenciarse en la médula ósea (BM); y el sistema inmunitario alterado afecta a la microbiota intestinal. Fuente:  Molecular Psychiatry (2022) (DOI：10.1038/s41380-022-01566-y)

Fuente: “A common epigenetic mechanism across different cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model” by Chia-Wen Lin, Dian E. Septyaningtrias, Hsu-Wen Chao, Mikiko Konda, Koji Atarashi, Kozue Takeshita, Kota Tamada, Jun Nomura, Yohei Sasagawa, Kaori Tanaka, Itoshi Nikaido, Kenya Honda, Thomas J. McHugh and Toru Takumi, 2 May 2022, Molecular Psychiatry.
DOI: 10.1038/s41380-022-01566-y