terapias genéticas
02 junio 2022.- Después de años de decepción, la investigación de la terapia génica ha experimentado un renacimiento, con varias aprobaciones de medicamentos de alto perfil y una serie de resultados prometedores de ensayos clínicos contra enfermedades genéticas devastadoras, incluida la enfermedad de células falciformes y algunos tipos de cáncer de la sangre.
Pero a medida que los investigadores intentan desarrollar tratamientos para nuevas afecciones, también intentan descubrir cómo lidiar con los signos preocupantes de que las respuestas inmunitarias a las terapias podrían obstaculizar sus esfuerzos y generar efectos secundarios peligrosos.
La preocupación fue un tema recurrente en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular (ASGCT) en Washington DC, celebrada del 16 al 19 de mayo pasado, cuando los presentadores discutieron los efectos de la inflamación en la terapia génica y cómo mitigarlos.
La seguridad ha sido durante mucho tiempo una preocupación principal en la investigación de la terapia génica, particularmente después de la muerte de un participante en un ensayo de terapia génica y el descubrimiento de cánceres relacionados con la terapia génica alrededor del cambio de siglo, los ensayos clínicos cerraron y provocaron que los inversores se alejaran de un campo floreciente.
Pero el interés ha resurgido en la última década, y los reguladores de todo el mundo han aprobado varias terapias génicas para tratar enfermedades como el cáncer, la ceguera y un trastorno metabólico.
Interferencia inmunológica
Durante mucho tiempo, los investigadores han desconfiado de cómo las respuestas inmunitarias podrían hacer que las terapias génicas sean menos efectivas. Los tratamientos a menudo se basan en un virus para transportar un gen a las células, pero si el receptor ya tiene anticuerpos contra ese virus, una respuesta inmunitaria podría dificultar el tratamiento. Como resultado, la participación en ensayos clínicos de terapia génica a menudo se limita a personas que aún no tienen dichos anticuerpos.
En la mayoría de los estudios de terapia génica, el gen es transportado por uno de varios virus adenoasociados (AAV), un grupo de virus pequeños que se han estudiado para su uso en el campo durante casi cuatro décadas. Miles de personas han recibido una terapia génica basada en AAV. Algunas terapias génicas aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA), que incluyen Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), un tratamiento para la atrofia muscular espinal, y Luxturna (voretigene neparvovec), que trata una forma de distrofia retiniana que puede causar ceguera, se basan en estos virus.
Los vectores AAV también se están utilizando en ensayos clínicos de terapias de edición de genes, incluidas las basadas en el popular sistema CRISPR-Cas9. Y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE.UU. han lanzado un programa para estudiar vectores AAV, con la esperanza de fomentar una línea de terapia génica en la que los desarrolladores puedan simplemente intercambiar un nuevo gen terapéutico en el genoma viral para tratar una enfermedad en particular, sin tener que realizar grandes ensayos clínicos para establecer la seguridad. Los ensayos clínicos grandes son particularmente difíciles cuando se trata de tratamientos para trastornos genéticos raros.
Pero a medida que los investigadores presionan para tratar más afecciones y mejorar la eficacia de sus terapias, esto se ha convertido en una preocupación real y presente en la terapia génica AAV. A medida que se aumenta la dosificación de AAV en sujetos humanos, se han observado más y más eventos adversos graves. Algunos de esos eventos han incluido muertes.
Respuesta inflamatoria
La principal preocupación solía ser que los anticuerpos contra un AAV o su carga impidieran que la terapia génica funcionara o excluyeran la posibilidad de administrar dosis múltiples, dijo Wright. Pero más recientemente, los investigadores se dieron cuenta de que los anticuerpos podrían estimular la producción de moléculas inflamatorias, activar las vías de muerte celular y desencadenar el desarrollo de células T asesinas que podrían atacar las células que contienen AAV para su destrucción.
Los investigadores han informado sobre los esfuerzos para abordar esta inflamación desde una variedad de ángulos. Algunos están buscando alternativas a los AAV, y otros estudiando vectores virales y no virales. Se persigue no depender totalmente de la terapia AAV para siempre, y obtener alternativas con menos riesgo plausible.
Algunos están tratando de 'humanizar' el genoma AAV, para que sea menos probable que active las vías inmunitarias. Por ejemplo, en los humanos, cuando la base C del ADN es seguida directamente en la secuencia del genoma por la base G, a menudo lleva un grupo químico llamado metilo. AAV tiene un mayor porcentaje de grupos CG sin metilo, una posible señal de alerta para el sistema inmunológico. Pero si se usa demasiado, también podría suprimir la expresión génica, incluida la del gen terapéutico transportado por el AAV.
¿Suprimir la inmunidad para habilitar la terapia génica?
Otros están trabajando en formas de suprimir las respuestas inmunitarias dañinas. Las terapias génicas a menudo se administran con inmunosupresores como los esteroides, pero existe la preocupación de que dichos tratamientos a veces sean ineficaces y puedan hacer que los receptores sean vulnerables a la infección.
Así, por ejemplo, se ha comprobado que un fármaco llamado anakinra reduce la inflamación provocada por la edición de genes. El medicamento también podría mejorar la potencia del tratamiento de edición de genes al reducir la cantidad de células madre sanguíneas editadas que se vuelven senescentes, lo que significa que todavía están vivas pero han dejado de dividirse.
Otro equipo investigador está desarrollando nanopartículas diseñadas para ser absorbidas por las células inmunitarias y acopladas a un fármaco llamado rapamicina que a veces se utiliza para suprimir el sistema inmunitario después de un trasplante de órganos. En primates no humanos, el equipo descubrió que tres dosis mensuales de nanopartículas impedían las respuestas de anticuerpos a la cubierta proteica del AAV.
Otros investigadores han probado un fármaco que inhibe un regulador inmunitario llamado IL-6. Descubrieron que el tratamiento redujo el nivel de anticuerpos contra los caparazones de AAV en primates no humanos. En ratones, redujo las respuestas inmunitarias lo suficiente como para permitir que los animales recibieran múltiples rondas de terapia génica.
Al final, probablemente se necesitará una caja de "herramientas de varias estrategias" para abordar el problema de la inflamación. Y a medida que el alcance de las terapias génicas continúa expandiéndose, los investigadores deben desarrollar herramientas para monitorear la inflamación potencialmente peligrosa en partes del cuerpo de difícil acceso, como el cerebro.
Se han realizado muchos estudios sobre la inflamación en el ojo, donde los investigadores pueden visualizar con relativa facilidad los cambios que ocurren incluso meses después de la terapia. ¿Cómo sabremos realmente qué está pasando en el sistema nervioso central o en el oído?. Los científicos podrían llegar a conclusiones equivocadas y dañar el uso de terapias génicas durante mucho tiempo.
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