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- Los investigadores diseñaron un nuevo tipo de medicamento que causa daño letal en el ADN de un tipo de cáncer cerebral llamado glioblastoma, pero no en las células normales.
- En estudios preliminares en ratones, el más eficaz de los fármacos experimentales suprimió el crecimiento tumoral sin causar efectos secundarios.
29 agosto 2022.- Un tipo de tumor llamado glioblastoma es el cáncer cerebral más común en adultos. También es uno de los tipos de tumores más letales en general. Solo alrededor del 5% de las personas con glioblastoma estarán vivas cinco años después del diagnóstico.
Cuando el ADN se daña, las células utilizan vías moleculares especializadas para repararlo. Pero aproximadamente la mitad de los glioblastomas tienen niveles bajos de una proteína que es importante para la reparación del ADN llamada O6-metilguanina metil transferasa (MGMT).
La pérdida de MGMT hace que estos tumores sean sensibles a una combinación de radioterapia y un fármaco que daña el ADN llamado temozolomida (TMZ). Sin embargo, las células tumorales a menudo desarrollan rápidamente resistencia a TMZ. Esta resistencia está impulsada por mutaciones en los genes que controlan otra vía de reparación del ADN conocida como vía de reparación de errores de emparejamiento.
Un equipo de investigación financiado por NIH dirigido por los Dres. Ranjit Bindra y Seth Herzon de la Universidad de Yale han estado buscando nuevas formas de convertir la pérdida de MGMT del glioblastoma en una vulnerabilidad. Crearon un nuevo tipo de fármaco, similar en estructura a TMZ, que fue diseñado para matar selectivamente las células que carecen de MGMT y no afectar a las células normales.
Los nuevos medicamentos, como TMZ, crean un tipo de daño en el ADN que MGMT puede reparar rápidamente. Pero si una célula carece de MGMT, los medicamentos causan otro tipo de daño en el ADN, conocido como enlace cruzado entre hebras, que mata las células cancerosas independientemente de si la vía de reparación del desajuste está alterada. Las células sanas deberían poder usar MGMT para reparar el daño inicial y no verse afectadas.
El equipo razonó que este enfoque podría matar específicamente las células de glioblastoma resistentes a TMZ sin afectar a las células normales. Probaron sus compuestos experimentales en células de glioblastoma humano y luego en modelos de cáncer cerebral en ratones. Los resultados del estudio se publicaron el 29 de julio de 2022 en Science .
En el laboratorio, los compuestos mataron selectivamente las células que carecían de MGMT. El más potente de los compuestos, llamado KL-50, eliminó las células deficientes en MGMT independientemente de qué tan bien funcionara la vía de reparación del desajuste. Pero el compuesto no era tóxico para las células humanas normales.
Otros experimentos mostraron que KL-50 estaba funcionando como se esperaba, produciendo enlaces cruzados entre hebras en células que carecían de MGMT. Otros tipos de daños en el ADN no parecieron afectar cómo o si KL-50 mataba las células.
Luego, los investigadores probaron KL-50 en ratones con células de glioblastoma humano implantadas en sus cerebros. Si bien TMZ no tuvo ningún efecto, KL-50 suprimió eficazmente el crecimiento tumoral, ya sea por vía oral o como inyección. En todas las dosis probadas, excepto en las más altas, no se observó toxicidad, lo que indica que las células normales no estaban siendo dañadas por KL-50.
Se necesita más trabajo en animales antes de que este concepto pueda probarse en personas. Pero muchos tipos de cáncer eluden tipos específicos de reparación del ADN para resistir el tratamiento, por lo que medicamentos similares también pueden tener el potencial de mejorar el tratamiento de otros tipos de tumores.
Los investigadores han fundado una empresa llamada Modifi Bio que tiene como objetivo realizar ensayos clínicos de estos nuevos compuestos.
Más información: Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma. Lin K, Gueble SE, Sundaram RK, Huseman ED, Bindra RS, Herzon SB. Science. 2022 Jul 29;377(6605):502-511. doi: 10.1126/science.abn7570. Epub 2022 Jul 28. PMID: 35901163.
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