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26 octubre 2022.- El año pasado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA) aprobó la primera terapia contra el cáncer dirigida a KRAS: sotorasib (Lumakras), fabricada por la empresa de biotecnología Amgen en Thousand Oaks, California. Se espera que este año se apruebe un segundo fármaco dirigido a KRAS.
Aunque la aprobación de sotorasib fue un hito, el fármaco se dirige solo a una mutación específica en la proteína KRAS y sus efectos son transitorios: la mayoría de las personas que responden inicialmente recaen unos meses después. El 12 de septiembre, Amgen anunció que el último ensayo de sotorasib afirmó que prolongó la supervivencia libre de progresión, una medida del tiempo transcurrido sin que el cáncer empeorara, solo aproximadamente un mes más que la quimioterapia estándar. Solo el 28% de los participantes tratados con sotorasib respondieron. Eso es aproximadamente el doble del número que respondió a la quimioterapia estándar, pero no obstante, es una señal de que la mayoría de las personas que tienen cánceres de pulmón positivos para KRAS no se verán beneficiadas con el nuevo fármaco.
Aun así, el ritmo de la investigación de KRAS y la búsqueda de medicamentos dirigidos a KRAS nunca ha sido tan dinámico. El primer atisbo de éxito ha demostrado que es posible drogar el KRAS 'no drogable' , y ahora los investigadores académicos y de la industria están desarrollando formas de mejorar su enfoque.
Mutación mortal
La proteína KRAS se encuentra en el centro de una telaraña de vías celulares cruciales. Tiene un papel en el gobierno de la proliferación celular, la muerte celular y muchas cosas intermedias. La proteína KRAS realiza un ciclo entre dos conformaciones, pasando de un estado "apagado" a un estado "encendido" cuando se une a la molécula de señalización GTP.
Las mutaciones asociadas con el cáncer aumentan la probabilidad de que la proteína permanezca en su estado "activo" y se pueden encontrar en casi todos los tipos de tumores. Tales mutaciones son particularmente frecuentes en algunos de los cánceres más mortales: más del 80 % de los cánceres de páncreas tienen una mutación KRAS, por ejemplo, al igual que aproximadamente el 30 % de los adenocarcinomas de pulmón y los tumores colorrectales.
Tanto el sotorosib como un medicamento aún no aprobado llamado adagrasib, fabricado por Mirati Therapeutics en San Diego, California, atacan los tumores al unirse a las proteínas KRAS que contienen una mutación llamada G12C. Esta variante reemplaza el duodécimo aminoácido en KRAS, normalmente una glicina (G), con una cisteína (C). Es el mutante de KRAS más común que se encuentra en los tumores de pulmón, pero no es la mutación de KRAS más prevalente en general: la mayoría de los cánceres con mutación de KRAS, tienen una mutación diferente en la misma ubicación, llamada G12D.
Esto significa que la mayoría de las personas con cánceres mutantes en KRAS todavía no tienen una terapia dirigida a su mutación.
Otro problema es la respuesta irregular y de corta duración del fármaco. Hasta ahora, se han realizado ensayos clínicos en personas con cánceres avanzados provocados por KRAS que no respondieron a otras terapias. En estos participantes, el tratamiento con sotorasib detiene el crecimiento del tumor durante poco más de seis meses 1 . Menos de un tercio de las personas con una forma de cáncer de pulmón G12C y menos de una décima parte de las personas con cáncer colorrectal G12C responden al tratamiento con sotorasib 2 . Después del tratamiento, muchos tumores se vuelven resistentes al medicamento.
Aún así, ese éxito inicial en el fármaco G12C ha energizado el campo investigador. Parte del rumor proviene de la renovada esperanza de que se puedan encontrar medicamentos para atacar otras mutaciones de KRAS, incluida la G12D. La decisión de apuntar a G12C fue fundamental para el éxito de sotorasib. La cisteína es químicamente más reactiva que muchos aminoácidos, lo que facilita el diseño de un fármaco que se una a ella.
Inhibidores de KRAS en fase de prueba
Se han registrado docenas de ensayos de medicamentos que se dirigen a la proteína KRAS enclinicaltrials.gov, un registro con sede en EE.UU. La mayoría son para cánceres que portan la mutación G12C, pero algunos grupos están comenzando a probar medicamentos dirigidos a G12D y otros enfoques.
Droga | Objetivo | fabricante, país | Número de intentos | Estado |
|---|---|---|---|---|
Sotorasib | G12C (se dirige al estado 'apagado' de la proteína mutante) | Amgen, Estados Unidos | 31 | Ya aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. |
Adagrasib | G12C | Terapéutica Mirati, EE. UU. | 14 | Se están realizando ensayos de fase III que comparan el compuesto con otros medicamentos. |
JAB-21822 | G12C | Farmacéutica Jacobio, China | 5 | Pruebas de fase I/II que comienzan en varios sitios en los Estados Unidos y China. |
D-1553 | G12C | Inventis Bio, China | 4 | Ensayos de fase I/II que comienzan en todo el mundo. |
HRS-4642 | G12D | Medicina de Jiangsu Hengrui, China | 1 | El ensayo de fase I aún no recluta. |
ASP3082 | G12D | Astellas Pharma, Japón | 1 | Prueba de fase I que comienza en varios sitios de EE.UU. |
RMC-6236 | Múltiples mutaciones de RAS (objetivos en el estado "activado" de la proteína) | Revolution Medicines, EE. UU. | 1 | El ensayo excluye a las personas con una mutación G12C. |
Con moléculas capaces de encajar en el diminuto bolsillo en la estructura 3D de la proteína para unirse a esa cisteína, los investigadores tienen un punto de partida desde el cual diseñar medicamentos que podrían unirse a otros aminoácidos. Los científicos también están buscando moléculas que puedan unirse a diferentes formas de la proteína a medida que cambia entre sus estados de activación y desactivación.
En 2021, los investigadores de Mirati informaron 4 de un compuesto llamado MRTX1133 que se une a G12D, pero las propiedades químicas de la molécula dificultaron su administración como fármaco. La compañía ha reformulado el compuesto y planea lanzar ensayos clínicos. Incluso si no tienen éxito, la molécula original ha sido una herramienta fundamental para que los investigadores exploren formas de inhibir la mutación.
La selectividad de sotorasib por el KRAS mutante podría ser una ventaja de seguridad: debido a que el KRAS está involucrado en tantas vías celulares cruciales, a muchos investigadores les preocupaba que un fármaco que inhibe el KRAS normal fuera tóxico. Pero a pesar de esas preocupaciones potenciales, algunos investigadores están explorando medicamentos que desactivan todas las proteínas KRAS, tanto mutantes como de tipo salvaje.
Los datos no publicados en ratones sugieren que hacerlo podría ser seguro: las células pueden reclutar proteínas relacionadas llamadas NRAS y HRAS para completar algunas funciones de la proteína KRAS bloqueada.
NRAS y HRAS podrían ayudar a los tumores con mutaciones en KRAS a eludir el efecto de fármacos como el sotorasib, lo que lleva a algunos investigadores a explorar los "inhibidores de pan-RAS" que bloquean las tres proteínas. Existe un debate sobre si estos serían seguros.
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Mientras tanto, se están realizando esfuerzos para hacer que los inhibidores de G12C sean más efectivos combinándolos con otros medicamentos contra el cáncer, pero con resultados mixtos. Los investigadores se mostraron particularmente optimistas acerca de una combinación de sotorasib y medicamentos que desencadenan el sistema inmunitario contra los tumores, llamados inhibidores de puntos de control. Los datos preclínicos 5 en ratones sugirieron que los dos serían una combinación poderosa, pero los primeros estudios revelaron una alta tasa de toxicidad hepática en las personas.
Tales combinaciones podrían complicarse por las propiedades químicas del propio sotorasib. Los investigadores a menudo reducen las dosis de los medicamentos combinados para minimizar la toxicidad de la exposición a dos medicamentos a la vez, pero la toxicidad del sotorasib no disminuye linealmente con su dosis, afirman los científicos.
Mirati ha dicho que su inhibidor de G12C, adagrasib, no causó efectos secundarios graves cuando se combinó con los medicamentos de inmunoterapia, y los investigadores esperan ansiosamente la publicación de esos resultados.
Fragmentos extraños
Ahora, los científicos están buscando otras formas de involucrar al sistema inmunitario en los cánceres provocados por KRAS mediante la explotación del enlace covalente que se forma entre la proteína KRAS y un compuesto inhibidor similar al sotorasib. La célula puede descomponer este complejo y presentarlo al sistema inmunitario en la superficie celular. Se ha probado recientemente un anticuerpo diseñado que reconoce este fragmento extraño y se ha descubierto que provocó que las células inmunitarias mataran las células cancerosas G12C en cultivo, incluidas las células que eran resistentes al tratamiento solo con el inhibidor 6 .
Otros estudios tienen como objetivo ampliar la eficacia de sotorasib y otros fármacos KRAS al prevenir o retrasar la aparición de resistencia. Pero esos mecanismos de resistencia solo ahora se están enfocando a pesar de décadas de investigación de KRAS.
Varios ensayos clínicos están combinando inhibidores de KRAS con terapias que bloquean otros componentes de las vías de señalización que controla la proteína. Este enfoque ha tenido éxito para algunos otros tipos de cáncer, como los tumores de colon con mutaciones en la proteína BRAF. Pero los cánceres impulsados por KRAS podrían ser particularmente desalentadores, ya que la resistencia a los inhibidores de KRAS parece ser inusualmente compleja, y algunas personas tienen múltiples vías de resistencia en un mismo tumor. Se están realizando varios ensayos combinados y es demasiado pronto para predecir cuál tendrá éxito.
Aunque todo esto sugiere que los investigadores todavía tienen mucho camino por recorrer, no disminuye el logro de finalmente drogar el KRAS. Sin embargo, una preocupación es que las personas con cánceres provocados por KRAS malinterpreten el entusiasmo por ese logro científico histórico. Se busca dar esperanza y mostrar que se está progresando, pero al mismo tiempo no se desea que parezca que el cáncer con mutación KRAS ha sido curado. Aún es pronto, pero la esperanza permanece.
Fuentes:
1. Skoulidis, F. et al. N. ingl. J.Med. 384 , 2371–2381 (2021).
2. Fakih, M. G. et al. Lancet Oncol. 23, 115–124 (2022).
3. Ostrem, J. M., Peters, U., Sos, M. L., Wells, J. A. & Shokat, K. M. Nature 503, 548–551 (2013).
4. Wang, X. et al. J. Med. Chem. 65, 3123–3133 (2022).
5. Canon, J. et al. Nature 575, 217–223 (2019).
6. Zhang, Z. et al. Cancer Cell 40, 1060–1069 (2022).
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