Fuente: JuanGaertner/GettyImages 02 diciembre 2022.- Un esfuerzo de investigación colaborativo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Si...
02 diciembre 2022.- Un esfuerzo de investigación colaborativo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y la Escuela de Medicina Grossman en NYU Langone Health ha vinculado aún más un gen concentrado en microglia como un mecanismo para la inflamación en el cerebro, que es un factor clave en el desarrollo de Enfermedad de Alzheimer (EA). Los resultados del estudio se publicaron en Alzheimer's and Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association .
La microglía son células inmunitarias ubicadas en el cerebro que eliminan las células muertas y las placas amiloides asociadas con la EA. Para este estudio, el equipo se centró en el gen INPP5D (inositol polifosfato-5-fosfatasa D) que estudios anteriores han relacionado como un riesgo para el desarrollo de la EA. Mientras que otros estudios han revelado niveles elevados de INPP5D en los tejidos cerebrales post mortem de personas que padecían EA, la actividad del gen y su papel en el desarrollo de la EA en etapa temprana y tardía aún se desconocen.
INPP5D se concentra en la microglia, por lo que para desarrollar una mejor comprensión de su papel en la EA, la coautora principal Michelle E. Ehrlich, MD, profesora de Neurología, Pediatría y Genética y Ciencias Genómicas en Icahn Mount Sinai utilizó modelos de ratón con el Gen INPP5E derribado en la microglía al inicio de la patología AD. Esto permitió al equipo de investigación observar el efecto en el cerebro en ausencia del gen.
Después de tres meses, los investigadores miden la cantidad de acumulación de placa amiloide y la actividad de la microglía. Debido a los hallazgos previos de niveles elevados de INP5D en tejidos post mortem observados en estudios anteriores, los investigadores anticiparon que los ratones con el gen desactivado estarían protegidos de la acumulación de placas amiloides que causan la EA.
Pero ese no fue el caso.
"Cuando miré a través del microscopio, me sorprendió bastante ver que los ratones que carecían de INPP5D en su microglía tenían más placas que los ratones con microglía normal", dijo Emilie Castranio, PhD, becaria postdoctoral en el laboratorio Ehrlich en Mt. Sinai y co-primer autor del nuevo artículo. "La microglia con frecuencia se sienta en los bordes de las placas, pero cuando se derribó INPP5D, las placas quedaron completamente cubiertas con ellos".
Erlich agregó: “Estamos encontrando cada vez más resultados inesperados con la modulación de los genes de inflamación en la enfermedad de Alzheimer. En este punto de nuestro entendimiento, todavía no sabemos a cuál de estos genes apuntar para la intervención terapéutica en humanos, o si activarlos o desactivarlos dependiendo de la etapa de la enfermedad. Debido a que estos experimentos no son posibles en humanos vivos, confiamos en modelos de ratones para que nos muestren el camino. También usamos estos ratones para ayudarnos a predecir si un gen en particular está más relacionado con el inicio o la progresión de la enfermedad, con la advertencia de que la microglía del ratón y la humana difieren de manera importante. A pesar de estas diferencias, la firma genética asociada a la placa que identificamos se superpone con las redes genéticas de la enfermedad de Alzheimer humana”.
Sobre la base de los hallazgos inesperados en los ratones INPP5D, Erlich y su equipo recurrieron a la transcriptómica espacial para ayudarlos a descubrir una expresión génica cuantitativa y espacial más detallada en estos modelos. Este método iluminó el rango de cambios en la expresión génica que pueden ocurrir en la microglía. Se sabe que la microglía cercana a las placas de amiloide expresa genes designados como genes inducidos por placa (PIG).
El equipo demostró que los ratones knockdown INPP5D no solo replicaron los PIG que se habían descrito en investigaciones anteriores, sino que la transcriptómica espacial también reveló PIG adicionales. De los PIG recién identificados, uno llamado CST7 mostró el mayor aumento. CST7, un gen que codifica la proteína cistatina F que se sabe que está afectada en el Alzheimer y está asociada con enfermedades priónicas, una familia de enfermedades raras,
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores señalan que tanto la INPP5D como la cistatina F deben considerarse objetivos prometedores para el desarrollo de nuevas intervenciones destinadas a mitigar la inflamación en el cerebro con Alzheimer.
.webp)
COMENTARIOS