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El análisis revela la firma del fármaco antiviral molnupiravir en secuencias del SARS-CoV-2 plagadas de mutaciones
07 febrero 2023.- Un fármaco ampliamente utilizado para tratar la COVID-19 podría estar estimulando la evolución de nuevas variantes del SARS-CoV-2. El fármaco, molnupiravir , funciona introduciendo una serie de mutaciones en el genoma viral; esto ayuda a eliminar infecciones. Pero un estudio 1 de más de 13 millones de secuencias de SARS-CoV-2 ha descubierto secuencias que llevan las huellas dactilares de molnupiravir.
Los autores del estudio dicen que los resultados sugieren que el tratamiento con molnupiravir ha provocado la evolución de linajes virales que portan numerosas mutaciones que, al menos en algunos casos, tienen la capacidad de propagarse a otras personas. El estudio se publicó en el servidor de preimpresión medRxiv en enero. Todavía no ha sido revisado por pares.
Si esto debería ser motivo de preocupación, esa es una pregunta abierta. Las mutaciones en el genoma del SARS-CoV-2 pueden ayudar al virus a evadir la inmunidad y volverse más transmisible , pero es probable que la mayoría de las mutaciones lo perjudiquen.
Imitador molecular
Molnupiravir fue desarrollado por el gigante farmacéutico Merck, con sede en Rahway, Nueva Jersey, y fue autorizado por los reguladores de los Estados Unidos y el Reino Unido a fines de 2021, y en Australia a principios de 2022. Un ensayo clínico patrocinado por la compañía encontró que el medicamento (una pastilla que se toma durante cinco días), reduce hospitalizaciones y muertes en personas con riesgo de COVID-19 grave.
Molnupiravir imita algunos de los componentes básicos del ARN, el material genético del SARS-CoV-2. El medicamento salpica el genoma viral con mutaciones, que se suman para empeorar la replicación del SARS-CoV-2. Esto da como resultado una marcada reducción en los niveles de SARS-CoV-2 en células humanas y hámsteres infectados 2 .
Pero los científicos han planteado la posibilidad de que, en casos raros, el tratamiento con molnupiravir no elimine por completo el SARS-CoV-2, lo que permite que algunas personas que han tomado el medicamento continúen transmitiendo el virus.
Esas preocupaciones eran en gran medida teóricas, hasta que Ryan Hisner, un maestro de escuela de EE.UU. que forma parte de una comunidad unida de detectores de variantes del SARS-CoV-2, comenzó a notar patrones peculiares en la secuenciación de datos de todo el mundo: varios linajes portaban muchos más. mutaciones que sus parientes más cercanos. La mayoría de los cambios genéticos fueron del tipo inducido por molnupiravir.
El análisis de las secuencias globales de los investigadores mostró que la prevalencia de los linajes sospechosos aumentó sustancialmente en 2022, el primer año en que se usó ampliamente molnupiravir. También era mucho más probable que los linajes aparecieran en los datos de secuenciación de los países donde se usó el fármaco (Estados Unidos, Reino Unido y Australia) que en los datos de países que no lo habían aprobado, como Francia y Canadá.
Cuando los datos de secuencia del SARS-CoV-2 incluyen la edad del individuo muestreado, los linajes reveladores tendían a provenir de personas mayores, que tienen más probabilidades de tomar molnupiravir. Y en Australia, donde el molnupiravir se colocó previamente en residencias de ancianos, los investigadores identificaron un linaje viral que portaba 25 mutaciones que habían infectado al menos a 20 personas, en su mayoría entre los ochenta y los noventa años.
Entre los linajes que mostraron la influencia de molnupiravir, algunos, incluido el de Australia, estaban representados por múltiples secuencias, lo que indica que eran capaces de propagarse.
¿Callejones sin salida evolutivos?
La evidencia que vincula al molnupiravir con las secuencias con muchas mutaciones es "circunstancial", dijo Merck en un comunicado. “Los autores asumen que estas mutaciones se asociaron con el tratamiento con molnupiravir sin evidencia de que las secuencias virales se aislaron de los pacientes tratados”.
Los investigadores tienen un buen argumento de que el tratamiento con molnupiravir está produciendo algunos virus altamente mutados con la capacidad de propagarse. Pero no está claro si esto podría contribuir a nuevas variantes de coronavirus o si simplemente está creando virus débiles que es poco probable que se propaguen muy lejos.
Rustem Ismagilov, un biocientífico cuantitativo del Instituto de Tecnología de California en Pasadena, dice que el estudio subraya la necesidad de medir rápidamente cualquier riesgo que el molnupiravir represente para generar nuevas variantes y compararlas con los beneficios del fármaco.
“Si estamos jugando a la ruleta rusa, será mejor que conozcamos nuestras probabilidades”.
Sarah Otto, bióloga evolutiva de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver, Canadá, dice que el artículo es otro golpe al uso continuo de molnupiravir. Ella señala que un estudio a gran escala en el Reino Unido encontró que el fármaco no tuvo ningún efecto sobre las hospitalizaciones o las muertes 3 . “Dados los riesgos a gran escala de que este mutágeno produzca nuevas variantes más rápido, incluidas las variantes que son inmunes a la evasión, animo a los líderes de salud pública a pedir que se detenga su uso a nivel mundial”, dice Otto.
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