SALUD. Destapando las vías respiratorias de los asmáticos

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Fuente: BSIP SA / ARCHIVO DE ALAMY

Las nuevas terapias que involucran la eliminación de la mucosidad en los pulmones podrían ser la mejor estrategia para vencer el asma

23 febrero 2023.- El aire frío, los alérgenos y otros factores desencadenantes provocan inflamación en los pulmones, lo que estrecha las vías respiratorias y aumenta la producción de mucosidad. A menudo, los tapones de moco bloquean por completo las vías respiratorias más pequeñas, y esta obstrucción es una de las principales causas de casi medio millón de muertes causadas por el asma cada año.

Hacer frente a un asma grave puede ser complicado porque las terapias existentes no tratan todas las facetas de la enfermedad. Los antiinflamatorios, como los corticosteroides, reducen la inflamación y la hinchazón de las vías respiratorias, pero no previenen la secreción excesiva de moco ni eliminan los tapones de moco existentes en los pulmones. Y las terapias dirigidas a limpiar la mucosidad de las vías respiratorias no reducen la inflamación y apenas reducen la secreción hiperactiva de mucosidad o disuelven los tapones en las vías respiratorias.

Actualmente, los investigadores están trabajando en varios tratamientos nuevos prometedores para prevenir o eliminar los tapones de moco que pueden ayudar a las personas con asma a respirar con mayor facilidad.

En el centro del problema está la mucosidad misma, una mezcla viscosa de agua, desechos celulares, sal, lípidos y proteínas que realiza el trabajo crucial de atrapar partículas extrañas y sacarlas de los pulmones. El componente principal de este líquido es una familia de proteínas conocidas como mucinas, que le dan a la mucosidad su espesor similar al gel. En las personas con asma, los cambios genéticos en las proteínas mucinas hacen que la mucosidad sea más espesa y más difícil de eliminar de los pulmones.

Cuando eso sucede, los alérgenos, los contaminantes y los patógenos pueden acumularse en los pulmones, lo que desencadena una inflamación que conduce a una mayor secreción de moco a medida que el cuerpo trabaja para deshacerse de las amenazas. El resultado es la acumulación de tapones de moco que bloquean las vías respiratorias.

Actualmente, los médicos tratan los tapones de moco con medicamentos inhalables, como broncodilatadores para ensanchar las vías respiratorias, corticosteroides para reducir la inflamación y facilitar el flujo de moco, y medicamentos llamados mucolíticos que descomponen las mucinas.

Sin embargo, el único mucolítico disponible, conocido como N-acetilcisteína (NAC), no es muy eficaz para romper los enlaces de la mucina. Y en dosis altas, puede  causar tos y aumentar el riesgo de neumonía bacteriana y otros efectos secundarios adversos. Se usa muy raramente porque su actividad es muy, muy débil y las personas tienen que tomar dosis muy altas para tener efectos.

Durante un ataque de asma, las vías respiratorias que normalmente están abiertas (izquierda) se inflaman y obstruyen con mucosidad (derecha), lo que dificulta la respiración y el aire queda atrapado en los alvéolos. Los científicos están descubriendo que romper los tapones de moco, o evitar que se formen en primer lugar, puede ser una forma poderosa de tratar el asma. Shutterstock

Para abordar esta deficiencia, los científicos están tratando de descubrir mucolíticos más efectivos para disolver los tapones de moco. Él y su equipo probaron recientemente un agente rompedor de enlaces diferente, similar a la NAC pero mucho más potente y eficaz para romper los tapones de moco.

En sus estudios, los investigadores expusieron ratones a un alérgeno fúngico una vez por semana durante cuatro semanas. Esto estimuló la inflamación y la sobreproducción de moco, simulando un ataque de asma en toda regla. Luego trataron a los ratones con un agente mucolítico conocido como tris (2-carboxietil) fosfina. El tratamiento mejoró el flujo de mucosidad, lo que permitió que los ratones asmáticos eliminaran la mucosidad tan bien como los ratones que no habían estado expuestos al alérgeno , y las dosis más altas produjeron mejores resultados.

Los enlaces que mantienen unidas a las mucinas también se encuentran en otras proteínas, por lo que el riesgo de efectos secundarios es alto. Encontrar un fármaco que rompa los enlaces solo en las mucinas, hoy por hoy, parece estar lejos de ser una realidad.

Limpieza de cristales

En un enfoque diferente al problema, la inmunóloga Helena Aegerter de la Universidad de Ghent en Bélgica y sus colegas se están enfocando en lo que creen que impulsa la sobreproducción de moco en el asma: cristales de proteína llamados cristales de Charcot-Leyden (CLC) que se forman como subproductos de los glóbulos blancos muertos. llamados eosinófilos. La presencia de estos cristales en la mucosidad hace que sea más espeso y más difícil de limpiar de las vías respiratorias.

Otros investigadores ya habían demostrado que estos cristales inducen inflamación en los pulmones al reclutar células inmunitarias. Y un trabajo anterior de Aegerter y sus colegas mostró que los cristales mejoran la producción de moco en ratones con asma crónica. Tal vez, pensó, lidiar con los cristales podría ser la mejor manera de evitar la formación de tapones de moco. 

"Puede atacar la mucosidad y la inflamación, pero mientras aún tenga estos cristales en las vías respiratorias, siempre generarán un círculo vicioso de producción de mucosidad e inflamación", dice Aegerter, coautor de un artículo sobre la patología del asma en la Revisión Anual de Patología de 2023 .

Para abordar los cristales directamente, Aegerter y sus colegas desarrollaron anticuerpos en llamas y luego los diseñaron para atacar de manera más efectiva las proteínas en los cristales. Luego los probaron en muestras de moco recolectadas de personas con asma. Los anticuerpos disolvieron con éxito los cristales al unirse a regiones específicas de las proteínas CLC que mantienen unidos los cristales, informó el equipo en 2022. Los anticuerpos también neutralizaron las reacciones inflamatorias en ratones. Con base en estos hallazgos, los científicos están trabajando en un medicamento que tendría el mismo efecto en las personas.

“Nuestra estrategia, ahora, es realmente apuntar a los cristales en el corazón del tapón mucoso. Y al deshacerse de los cristales, con suerte, eso detendrá toda la producción de moco y la inflamación que ocurre alrededor de estas vías respiratorias”, dice Aegerter. El enfoque podría funcionar no solo para el asma, dice, sino también para una variedad de otras enfermedades inflamatorias que implican una secreción excesiva de moco, como la inflamación de los senos paranasales y algunas reacciones alérgicas a patógenos fúngicos.

Esta película muestra anticuerpos (los pequeños objetos redondos) que atacan los cristales de Charcot-Leyden (las espículas más largas). Eventualmente, los anticuerpos disuelven los cristales, evitando que desencadenen la secreción de moco y la inflamación. Fuente: EK PERSSON ET AL. (2019)

Domar el flujo

En un tercer enfoque, el neumólogo Burton Dickey del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas está trabajando para evitar los tapones de moco al prevenir el exceso de secreción de moco. Después de 20 años de trabajo sobre las secreciones de mucina de las vías respiratorias, el equipo de Dickey publicó un artículo en 2022 que identifica una proteína, la sinaptotagmina 2 (Syt2), que está involucrada en la secreción excesiva de moco que experimentan las personas con asma y otras afecciones.

Dickey y su equipo indujeron la sobreproducción de moco en ratones al exponer sus vías respiratorias a una molécula inflamatoria llamada interleucina-13. Descubrieron que en los ratones que carecían del gen para Syt2, la IL-13 solo provocaba una producción normal de mucosidad en los pulmones de los ratones. En otras palabras, parecía que Syt2 era fundamental para la producción excesiva de moco, pero no tenía ningún papel en la producción normal de moco, que está regulada por un mecanismo diferente. Eso era prometedor: sugería que se podía fabricar un fármaco para bloquear únicamente la producción excesiva.

Estas secciones transversales microscópicas son vías respiratorias de ratones que fueron inducidos artificialmente para tener reacciones similares al asma. Las mucinas, las principales proteínas que forman el moco, se tiñen de rojo. A la izquierda: las vías respiratorias de ratones normales estaban bloqueadas en gran medida por moco secretado. A la derecha: las vías respiratorias de los ratones genéticamente modificados para carecer de una proteína involucrada en la secreción excesiva de mucosidad eran diferentes: sus vías respiratorias permanecían despejadas porque la mucosidad no se secreta sino que permanece dentro de las células de la pared de las vías respiratorias. De manera similar, un fármaco que bloquee la acción de esta proteína podría ayudar a las personas con asma. Fuente: Y. Lai, et al., Nature 2022.

Con esta victoria en su haber, el equipo de Dickey diseñó a continuación una molécula, a la que llamaron PEN-SP9-Cy3, que bloquearía la acción de Syt2 en los pulmones inflamados. Cuando probaron esta molécula en ratones y en células humanas en cultivo, encontraron que reducía significativamente la cantidad de mucinas secretadas .

“Esperamos que cuando alguien con un ataque de asma grave llegue a la sala de emergencias pueda respirar nuestro medicamento y prevendrá más tapones de mucosidad”, dijo Dickey.

Si cualquiera de estos nuevos enfoques para tratar el asma funciona, las personas como ella pueden esperar un futuro con menos crisis médicas.