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Los investigadores han identificado antivirales de amplio espectro que pueden actuar contra varias familias de virus de ARN con potencial pandémico.
29 abril 2023.- Si bien es difícil determinar qué causará la próxima pandemia, el equipo afirma en Cell Reports Medicine que los virus nacidos de artrópodos son algunos de los principales candidatos.
Los que tienen antecedentes de causar epidemias incluyen virus de ARN transportados por mosquitos que se alimentan durante el día y que pertenecen a las familias Togaviridae, incluido el virus Chikungunya (CHIKV), y Flaviviridae , como los virus del dengue, del Nilo Occidental y del Zika.
Los investigadores examinaron los agonistas inmunitarios innatos en busca de actividad antiviral dirigida a los receptores de reconocimiento de patrones, que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos para inducir respuestas inmunitarias.
Los evaluados incluyeron receptores tipo toll (TLR) 3 y 8, estimulador de genes de interferón (STING), NOD, dectina y sensores de ADN o ARN citosólicos.
Después de la detección inicial en células de fibroblastos, el equipo validó sus aciertos más fuertes y examinó cuáles podrían inhibir múltiples familias de virus en cardiomiocitos humanos y modelos de ratón.
Los agentes antivirales más potentes y de amplio espectro identificados en el estudio fueron los agonistas STING de dinucleótidos cíclicos (CDN), que también son prometedores para desencadenar una defensa inmunológica contra el cáncer.
Una respuesta antiviral sólida del huésped inducida por un tratamiento de dosis única del agonista de STING cAIMP es eficaz para prevenir y mitigar la artritis viral debilitante causada por el virus Chikungunya en un modelo de ratón.
En general, los agonistas de la ruta Dectin-1 y GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS)-STING exhibieron una actividad antiviral más amplia que otros.
Los investigadores identificaron una importancia particular en la vía cGAS-STING, que es un componente esencial del sistema inmunitario innato que detecta la presencia de ADN citosólico celular dañado, bacteriano o viral no nucleosomal.
El activador STING cAIMP bloqueó la infección de múltiples familias de virus de ARN, incluidos Zika, West Nile, CHIKV y SARS-CoV-2. También fue eficaz en el tratamiento de la artritis crónica mediada por CHIKV en un modelo de enfermedad en ratones.
El escleroglucano del ligando Dectin-1 exhibió actividad antiviral al prevenir la infección de fibroblastos por arbovirus, así como al reducir moderadamente la replicación de CHIKV en cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes.
Hubo evidencia directa de que los patógenos CHIKV, el virus del Nilo Occidental y el enterovirus-D68 podrían infectar directamente las células del corazón humano.
El estudio mostró además una mayor cantidad de desregulaciones genéticas y una mayor carga viral con CHIKV que con otros virus. Esto sugiere que CHIKV tenía una cinética de replicación más rápida en modelos in vitro que el virus del Nilo Occidental o Zika.
Estudios previos han demostrado que, incluso en casos de coinfección con otros virus como el virus del dengue o el Zika, se ha encontrado que la replicación del virus CHIKV no se ve afectada o resulta en una disminución de la replicación del virus coinfectante.
Los investigadores dicen que sus hallazgos se han corroborado en otros estudios y sugieren un camino fácil para una infección generalizada y un mayor potencial pandémico para el virus CHIKV.
A nivel molecular, CHIKV contribuye a fuertes desequilibrios transcripcionales (y químicos) en las células de la piel infectadas (fibroblastos) en comparación con el virus del Nilo Occidental y el virus ZIKA, lo que refleja una posible diferencia en los mecanismos de lesión mediada por virus (patogénesis de la enfermedad) por virus pertenecientes a familias diferentes a pesar de ser todos virus transmitidos por mosquitos.
"El estudio de los cambios transcripcionales en las células huésped revela que el tratamiento con cAIMP rescata (revierte) a las células del efecto nocivo de la desregulación inducida por CHIKV de las vías metabólicas, inmunitarias y de reparación celular".
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