bacteriófagos
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| Imagen: Biophoto Associates/Science Photo Library |
Las compañías de biotecnología están compitiendo para probar bacteriófagos, algunos como los que se encuentran en la naturaleza, otros armados con CRISPR-Cas, para destruir las bacterias resistentes a los medicamentos de manera selectiva mientras mantienen intacto el microbioma.
19 abril 2023.- Los bacteriófagos están atrayendo el apoyo de los inversores para hacer lo casi imposible: eliminar las bacterias dañinas y dejar en paz a las cepas beneficiosas. Ya sean bacteriófagos naturales que infectan y matan bacterias específicas o los diseñados por CRISPR-Cas para apuntar y entregar una carga útil letal, lo que estos pequeños virus tienen en común es que hacen el trabajo y dejan intacto el resto del microbioma.
En febrero, BiomX, de Ness Ziona, Israel, anunció una financiación de 7,5 millones de dólares para sus ensayos clínicos de fase 2 en personas con fibrosis quística que tienen infecciones por Pseudomonas aeruginosa . Armata Pharmaceuticals también está probando una terapia de cóctel de fagos inhalados para tratar la P. aeruginosaasociado a fibrosis quística. En enero, Armata anunció un acuerdo de crédito convertible de $30 millones para financiar los ensayos de fase 2.
Hasta ahora, las grandes farmacéuticas y los inversores han tardado en participar, pero la creciente evidencia que respalda el uso de estos agentes, especialmente contra la amenaza de las bacterias multirresistentes, está cambiando eso.
Los fagos son pequeños virus que infectan y eliminan cepas bacterianas específicas. A diferencia de los antibióticos, los fagos son tan específicos que no infectan ni a las células de los mamíferos ni al resto de bacterias del microbioma. Esta capacidad de editar, en lugar de destruir, las comunidades microbianas es uno de los principales activos de los fagos, y los científicos están mejorando su habilidad para matar exquisitamente específica equipándolos con cargas útiles específicas basadas en CRISPR.
En un artículo de 2014 , los científicos demostraron que el fago ΦNM1, que infecta naturalmente a Staphylococcus aureus , puede modificarse para administrar CRISPR-Cas9 al gen de resistencia a la meticilina. Demostraron en pruebas preclínicas que este fago se dirige exclusivamente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). El fago “matará a las bacterias que contienen genes de toxinas, o genes de resistencia a los antimicrobianos, o genes proinflamatorios, mientras deja el resto de las cepas de la misma especie completamente intactas”, escribieron los autores del estudio.
El antimicrobiano más avanzado de Eligo es para el tratamiento del acné vulgar, una afección de la piel causada por Cutibacterium acnes . Algunas cepas bacterianas producen el péptido proinflamatorio CAMP1 (Christie-Atkins-Munch-Petersen factor 1), que se une al receptor tipo Toll 2 (TLR2), un mediador de la inmunidad innata en las células de la piel, lo que desencadena la inflamación. Aunque los antibióticos pueden tratar con éxito la afección, también eliminan la C. acnes beneficiosa que tiene un papel importante en la homeostasis de piel.
Eligo ha diseñado bacteriófagos no replicativos para entregar una nucleasa CRISPR-Cas guiada por ARN diseñada para cortar CAMP1. Eligo firmó un acuerdo de 224 millones de dólares con GlaxoSmithKline, con sede en Londres, en enero de 2021 que financiará la investigación preclínica de EB005, su tratamiento para el acné. La compañía cuenta con fondos de capital de riesgo de Seventure y Khosla y espera comenzar pronto a reclutar para ensayos en humanos en adolescentes con acné de moderado a severo, con resultados esperados para 2024.
Eligo tiene otra terapia con bacteriófagos, EB003, por la que recibió la designación de medicamento huérfano de la FDA en octubre. EB003 está diseñado para tratar la diarrea severa inducida por Escherichia coli productora de toxina shiga, una infección intestinal que conduce al síndrome urémico hemolítico. Los antibióticos no funcionan porque matar la bacteria libera la toxina y aumenta sus efectos nocivos. En cambio, el fago de Eligo actúa apuntando y eliminando el gen de la toxina shiga STx en las bacterias que lo portan. Eligo ha demostrado que en ratones EB003 redujo la colonización por E. coli productora de toxina shiga y alivió los síntomas, según los datos presentados en la reunión anual de CRISPR en Cambridge, Massachusetts, en 2022.
Los fagos naturales también están avanzando como antimicrobianos y sus beneficios son más evidentes en la fibrosis quística. En las personas con esta afección hereditaria, caracterizada por la acumulación de mucosidad en los pulmones y el intestino, la P. aeruginosa forma biopelículas en los pulmones, una de las principales causas de morbilidad. BiomX está probando BX004, un cóctel de fagos naturales, para atacar esa bacteria. Los primeros resultados publicados en febrero de un estudio en nueve personas con fibrosis quística muestran menos unidades formadoras de colonias bacterianas después de una semana de tratamiento con BX004 y antibióticos inhalados, en comparación con las personas que toman solo los antibióticos. Los resultados de un ensayo de fase 2 se esperan para finales de 2023.
Adaptive Phage Therapeutics también se encuentra en ensayos clínicos de fase 1b/2 con una terapia de fagos dirigida a P. aeruginosa en personas con fibrosis quística. La compañía utiliza una pantalla de susceptibilidad individualizada, analizando bacterias aisladas de cada paciente contra una biblioteca de fagos desarrollada en el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed y la Dirección de Investigación de Defensa Biológica de la Marina de los EE. UU. Adaptive Phage surgió del equipo de la marina en 2016 después de que un paciente que estaba gravemente enfermo con Acinetobacter baumannii resistente a los antibióticos en 2016 se curó con una inoculación experimental de fagos. Otros, como Armata, buscan fagos tanto naturales como sintéticos contra P. aeruginosa , S. aureusy otros patógenos, y un programa en asociación con Merck para una enfermedad infecciosa no revelada.
Las mezclas de fagos naturales podrían proporcionar una ventaja estratégica para tratar la disbiosis intestinal. Eran Elinav, quien cofundó BiomX, es jefe del departamento de inmunología de sistemas en el Instituto de Ciencias Weizmann y director de la división de microbioma y cáncer en el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ). Su equipo identificó cepas bacterianas asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el bacteriófago que puede matarlas, investigación publicada en Cell en agosto de 2022.
Primero, el equipo de investigación identificó bacterias asociadas con la EII, Klebsiella pneumoniae , y demostró usando modelos animales que las bacterias inducen inflamación intestinal. Luego, el grupo de Elinav buscó bacteriófagos naturales que pudieran infectar y lisar la bacteria Klebsiella utilizando la plataforma de alto rendimiento desarrollada por BiomX que analiza una colección de fagos contra bacterias aisladas de pacientes humanos. Los cinco bacteriófagos resultantes se administraron a personas sanas en un ensayo de seguridad que actualmente está en pausa, según una actualización de la empresa..
BiomX también tiene una colaboración con la farmacéutica alemana Boehringer Ingelheim, con sede en Ingelheim, para identificar firmas microbianas en la EII, utilizando metagenómica e inteligencia artificial, que podrían usarse como biomarcadores para la terapia con fagos. Y tanto BiomX como Armata han identificado fagos que se dirigen a S. aureus en la piel, un importante patógeno humano que a menudo es resistente a los antibióticos, con ensayos clínicos en curso para cada uno.
Los bacteriófagos modificados también podrían ser útiles para mejorar el tratamiento del cáncer en situaciones en las que la microbiota intratumoral contribuye al crecimiento del tumor. Por ejemplo, en el intestino, el microorganismo Fusobacterium nucleatum crea un ambiente propicio para los tumores y está presente en más del 80 % de las biopsias de tumores de pacientes con cáncer colorrectal . En lugar de tratar F. nucleatumcon antibióticos o trasplantes fecales que también eliminan las bacterias protectoras beneficiosas que producen butirato, BiomX ha diseñado un tratamiento guiado por fagos para suprimir esas cepas específicas mediante la entrega de cargas genéticas. La empresa cuenta con un consorcio terapéutico de fagos en pruebas preclínicas que están diseñados para expresar una carga útil como las citocinas inmunoestimulantes GM-CSF o la interleucina-15, así como la enzima convertidora de profármacos citosina desaminasa.
También se han utilizado mezclas similares de fagos naturales como aditivos alimentarios para combatir Salmonella y E. coli . En 2016, Intralytix recibió la aprobación de la FDA para una colección de fagos específicos para Listeria monocytogenes . La compañía se está embarcando en colaboración con la Universidad de Baltimore en un primer ensayo de fase 1/2 en humanos para probar una colección de bacteriófagos contra Shigella , la bacteria que causa la disentería, así como ensayos contra Enterococcus resistente a la vancomicina y contra E. infección por .coli en personas con enfermedad de Crohn.
Los investigadores de microbiomas y las empresas de bacteriófagos tienen la voluntad y el entusiasmo de probar nuevos enfoques y experimentar. El campo está madurando lentamente para identificar objetivos terapéuticos.
Las empresas que tienen como objetivo el microbioma “están presentando terapias de aspecto muy diferente”, lo que demuestra que no hay consenso sobre qué enfoque funcionará. Y será necesario superar los obstáculos regulatorios, ya que no existen pautas ni infraestructura para que dichos productos terapéuticos lleguen a la clínica.
Fuente: Johnson, B. Microbiome-friendly phages join the campaign for better antimicrobials. Nat Biotechnol 41, 438–440 (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-01732-9
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