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Las condiciones genéticas como el síndrome de Dravet, que causa epilepsia infantil grave, son difíciles de abordar con la terapia génica tradicional. Los nuevos enfoques en los trabajos incluyen el uso de terapia antisentido para impulsar el empalme del ARNm
19 abril 2023.- La haploinsuficiencia es un fenómeno en el que una persona enferma si solo tiene una copia funcional de un gen. Ese gen solitario simplemente no puede producir suficiente proteína para cumplir su propósito molecular. En el caso de Dravet, eso significa que la señalización eléctrica entre las células nerviosas se descontrola, lo que lleva a los tipos de ondas de choque neuronales que desencadenan las convulsiones.
La mayoría de los genes no son así. Aunque el genoma humano contiene dos copias de casi todos los genes, uno heredado de cada padre, el cuerpo generalmente puede funcionar bien con solo uno.
No así para genes como SCN1A , el principal culpable detrás de Dravet. Para SCN1A y cientos de otros genes conocidos similares , existe un delicado equilibrio de actividad molecular que se necesita para garantizar un funcionamiento adecuado. Muy poca actividad es un problema, y muchas veces también lo es demasiada .
Este paradigma explica parcialmente por qué las estrategias de terapia génica convencionales no son adecuadas para la tarea de corrección de la haploinsuficiencia. Con terapias de este tipo, varias de las cuales ahora están disponibles para tratar enfermedades genéticas "recesivas", como el trastorno sanguíneo beta talasemia y una forma de pérdida de la visión hereditaria, la cantidad de proteína producida por un gen introducido solo necesita cruzar un umbral mínimo. para deshacer el proceso de la enfermedad.
En esos contextos, no hay problema si el gen agregado es hiperactivo: hay un piso, pero no un techo, para los niveles de proteína terapéutica. Ese simplemente no es el caso con muchas enfermedades sensibles a la dosis como Dravet, especialmente para los trastornos cerebrales en los que demasiada proteína puede sobreexcitar la actividad neuronal.
Se suma al desafío los tipos especiales de virus modificados que se utilizan para transportar genes terapéuticos a las células humanas solo pueden manejar una cantidad limitada de ADN adicional, y los genes en el corazón de Dravet y muchos trastornos de haploinsuficiencia relacionados son demasiado grandes para caber dentro de estos vehículos de reparto.
No se pasa por alto más
Ante estos obstáculos técnicos y moleculares, la industria biotecnológica ignoró durante mucho tiempo las haploinsuficiencias. Durante más de 30 años, las compañías se esforzaron por obtener una parte de la acción de desarrollo de fármacos en otras áreas de enfermedades genéticas raras, por ejemplo, para la fibrosis quística o la hemofilia, pero las enfermedades como Dravet no recibieron atención.
Ya no. Gracias a nuevas ideas terapéuticas y una mejor comprensión de los procesos de la enfermedad, un grupo de empresas emergentes de biotecnología apuntan a Dravet, con tratamientos y tecnologías experimentales que, según dicen, deberían servir como campo de prueba para perseguir las enfermedades de haploinsuficiencia de manera más amplia.
Actualmente, hay poco que ofrecer a los pacientes con estas enfermedades aparte de medicamentos para ayudar a controlar los síntomas, dice Kenneth Myers, neurólogo pediátrico del Hospital Infantil de Montreal, quien coescribió un artículo sobre terapias emergentes para Dravet y epilepsias genéticas similares en la edición de 2022 de la Revista Anual . Revista de Farmacología y Toxicología .
Ahora, la enfermedad se puede controlar gracias a un medicamento llamado STK-001; es el primero en ser evaluado clínicamente que aborda la causa raíz de Dravet.
Dando un impulso
El tratamiento STK-001 se basa en el hecho de que la actividad normal de los genes es algo ineficiente y derrochadora. Cuando los genes se decodifican en ARNm, las secuencias resultantes requieren más cortes y empalmes antes de que maduren y estén listas para servir como guías para producir proteínas. Pero a menudo, este proceso es descuidado y no da como resultado un producto utilizable, que es donde entra STK-001.
Una especie de terapia "antisentido", STK-001 consiste en fragmentos cortos y sintéticos de ARN que están hechos a medida para adherirse a parte de la transcripción del gen SCN1A y, como resultado, hacer que el corte y el empalme productivos sean más eficientes. Las piezas sintéticas se adhieren al ARNm de la única versión funcional del gen que tienen las personas con Dravet y ayudan a garantizar que se eliminen los fragmentos no deseados de la secuencia del ARNm, al igual que un editor de películas podría cortar escenas que restan valor a la historia de una película. Como resultado, se produce una proteína de canal iónico más funcional de lo que sucedería de otra manera.
Este video explica la causa del síndrome de Dravet, una haploinsuficiencia, y el enfoque experimental de Stoke Therapeutics para tratarlo. Los pacientes de Dravet solo tienen una copia funcional del gen SCN1A , que lleva instrucciones genéticas para una proteína crucial de las células nerviosas llamada canal de sodio. Como resultado, los pacientes de Dravet sufren una enfermedad grave y progresiva con síntomas que incluyen epilepsia y discapacidad del desarrollo. La estrategia de Stoke, una de las diversas que se están trabajando, es aumentar el número de copias funcionales de ARNm que se producen a partir del único gen SCN1A que funciona. Como resultado, se producen proteínas adicionales del canal de sodio. FUENTE: Stoke Therapeutics
Los niveles de proteína no vuelven completamente a la normalidad. Según estudios con ratones , hay un aumento del 50 al 60 por ciento, no una duplicación total de la proteína relevante en el cerebro. Pero ese golpe parece ser suficiente para tener un impacto real en la vida de los pacientes.
Stoke Therapeutics, la compañía en Bedford, Massachusetts, que está detrás de STK-001, informó en la reunión anual de 2022 de la Sociedad Estadounidense de Epilepsia que 20 de los primeros 27 pacientes de Dravet que recibieron dosis múltiples de la terapia en los primeros ensayos experimentaron reducciones en la frecuencia de las convulsiones. Los mayores beneficios se observaron entre niños pequeños como Samantha, cuyos cerebros han acumulado menos daño por años de convulsiones debilitantes y función celular anormal. Los ensayos de confirmación más grandes que podrían conducir a la aprobación de la comercialización están programados para comenzar el próximo año.
Stoke no está solo en su búsqueda para corregir Dravet y los trastornos de haploinsuficiencia en general. Varias otras nuevas empresas de biotecnología se acercan a los ensayos clínicos con sus propios enfoques tecnológicos para mejorar lo que queda de la actividad genética funcional. Encoded Therapeutics, por ejemplo, pronto comenzará a inscribir participantes para una prueba de su terapia Dravet experimental, ETX-001; utiliza un virus diseñado para entregar una proteína que aumenta la actividad del gen SCN1A para que se hagan muchas más copias de ARNm del gen funcional único.
Y si alguna de estas empresas logra revertir el curso de Dravet, sus tecnologías podrían adaptarse para combatir cualquier enfermedad comparable.
Nuevos objetivos, nuevas tácticas
Stoke pronto pondrá a prueba esa idea. Animada por la promesa inicial de su terapia Dravet, la compañía desarrolló un segundo candidato a fármaco, STK-002, que se dirige de manera similar al empalme para convertir las transcripciones de genes no productivos en constructivos. Pero en este caso, está diseñado para abordar un trastorno de la visión hereditario conocido como atrofia óptica autosómica dominante, causada por la haploinsuficiencia de un gen llamado OPA1 . En esta enfermedad, una sola copia de trabajo de OPA1 no es suficiente para mantener la señalización nerviosa adecuada desde los ojos hasta el cerebro.
Se espera que la evaluación clínica de STK-002 comience el próximo año. Mientras tanto, en asociación con Acadia Pharmaceuticals de San Diego, Stoke también está explorando tratamientos para el síndrome de Rett y la discapacidad intelectual relacionada con SYNGAP1, ambos trastornos cerebrales graves causados por niveles insuficientes de proteína.
El enfoque de modulación de empalme de Stoke fluye naturalmente del éxito de otra droga antisentido, Spinraza. Desarrollado por Ionis Pharmaceuticals en colaboración con Biogen, Spinraza también trabaja en el empalme de transcritos de ARNm para promover la producción de una proteína faltante. En 2016, se convirtió en la primera terapia aprobada para tratar un trastorno neuromuscular raro llamado atrofia muscular espinal (AME).
Sin embargo, AME es algo diferente. No es una haploinsuficiencia, ocurre cuando ambas copias del gen son defectuosas, no solo una, pero es una enfermedad inusual desde el punto de vista genético. Debido a una peculiaridad en el genoma humano, resulta que las personas tienen una especie de gen de respaldo que normalmente no funciona porque su ARNm sufre un empalme defectuoso. Con Spinraza actuando como una guía para ayudar a que el ARNm se empalme correctamente, ese gen de respaldo puede volverse operativo y hacer el trabajo que las copias del gen dañado no pueden hacer.
Pocas enfermedades son así. Pero los científicos se dieron cuenta de que había todo un mundo de otras dolencias (haploinsuficiencias) para las cuales este tipo de la modulación de empalme podría ser beneficiosa. Spinraza fue el prototipo. La cartera de Stoke está repleta de ediciones de última generación.
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