células T, cáncer, CAR-T
04 agosto 2023.- Una función clave de nuestro sistema inmunológico es detectar y eliminar patógenos extraños como bacterias y virus. Las células inmunitarias como las células T hacen esto al distinguir entre diferentes tipos de proteínas dentro de las células, lo que les permite detectar la presencia de infección o enfermedad.
Un tipo de célula T llamada célula T citotóxica puede reconocer las proteínas mutadas en las células cancerosas y, por lo tanto, debería poder matarlas. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, las células cancerosas crecen sin control a pesar de la presencia de células T.
La explicación actual que tienen los científicos de por qué las células T no logran eliminar las células cancerosas es porque se "agotan". La idea es que las células T inicialmente funcionan bien cuando se enfrentan por primera vez a las células cancerosas, pero pierden gradualmente su capacidad para matar las células cancerosas después de repetidos encuentros.
Las inmunoterapias contra el cáncer, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios y la terapia con células CAR-T, se han mostrado muy prometedoras al inducir una remisión duradera en algunos pacientes con cánceres que de otro modo serían incurables. Sin embargo, estas terapias a menudo no logran inducir respuestas a largo plazo en la mayoría de los pacientes, y el agotamiento de las células T es uno de los principales culpables.
En una investigación recientemente publicada, se informó que las células T se agotan a las pocas horas de encontrar células cancerosas.
Temporización del agotamiento de las células T
Cuando a la mayoría de los pacientes se les diagnostica cáncer, su sistema inmunitario ha estado interactuando con las células cancerosas en desarrollo durante meses o años . Había que retroceder en el tiempo para descubrir qué sucede cuando las células T se encuentran por primera vez con las células tumorales.
Para hacer esto, los científicos usaron ratones modificados genéticamente para desarrollar cánceres de hígado a medida que envejecen, de manera similar a como se desarrollan los cánceres de hígado en las personas. Introdujeron células T citotóxicas rastreables que reconocen específicamente las células de cáncer de hígado para analizar la función de las células T y controlar cuáles de los genes se activan o desactivan con el tiempo.
También se usaron estas mismas células T rastreables para estudiar su respuesta en ratones infectados con la bacteria Listeria . En estos ratones, encontraron que las células T eran altamente funcionales y eliminaban las células infectadas. Al comparar las diferencias entre las células T disfuncionales de tumores y las células T altamente funcionales de ratones infectados, fue posible concentrarse en los genes que codifican proteínas críticas que las células T usan para regular su función.
En un trabajo anterior , encontramos que las células T se vuelven disfuncionales con una estructura genética drásticamente alterada dentro de los cinco días posteriores al encuentro con células cancerosas en ratones. Originalmente los investigadores habían decidido centrarse en los puntos de tiempo más tempranos después de que las células T encontraran células cancerosas en ratones con cáncer de hígado o melanoma metastásico porque pensaron que habría menos cambios genéticos. Eso les habría permitido identificar los primeros y más críticos reguladores de la disfunción de las células T.
En cambio, encontraron múltiples características sorprendentes de la disfunción de las células T dentro de las seis a 12 horas posteriores al encuentro con las células cancerosas, incluidos miles de cambios en la estructura genética y la expresión génica.
Se analizaron los diferentes genes y vías reguladores en las células T que se encuentran con las células cancerosas en comparación con las de las células T que se encuentran con las células infectadas. Descubrieron que los genes asociados con la inflamación estaban altamente activados en las células T que interactuaban con las células infectadas, pero no en las células T que interactuaban con las células cancerosas.
A continuación, observaron cómo evolucionaron con el tiempo los primeros cambios iniciales en la estructura genética de las células T y descubrieron que los cambios muy tempranos en el ADN se estabilizaron y reforzaron con la exposición continua a las células cancerosas, lo que efectivamente "imprimió" patrones de expresión génica disfuncionales en las células T. Esto significó que cuando las células T se extrajeron de los tumores después de cinco días y se transfirieron a ratones libres de tumores, aún seguían siendo disfuncionales.
Impulsar la destrucción de células T
En conjunto, la investigación sugiere que las células T en los tumores no necesariamente están trabajando duro y agotándose. Más bien, están bloqueados desde el principio. Esto se debe a que las señales negativas que las células cancerosas envían a su entorno circundante inducen la disfunción de las células T, y la falta de señales positivas como la inflamación hace que las células T no se activen a toda velocidad.
El equipo investigador ahora está explorando estrategias para estimular las vías inflamatorias en las células T que se encuentran con las células cancerosas para que funcionen como si estuvieran enfrentándose a una infección. Su esperanza es que esto ayude a las células T a matar a sus objetivos de cáncer de manera más efectiva.
Fuente: Rudloff, M.W., Zumbo, P., Favret, N.R. et al. Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division. Nat Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01578-y
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