Trofinetida para el tratamiento del síndrome de Rett
23 agosto 2023.- El síndrome de Rett es un trastorno genético poco común del desarrollo neurológico. La trofinetida es un análogo sintético de glicina-prolina-glutamato, el tripéptido N-terminal de la proteína del factor de crecimiento similar a la insulina 1, y ha demostrado beneficio clínico en estudios de fase 2 en el síndrome de Rett.
En este estudio de fase 3 ( https://clinicaltrials.gov identificador NCT04181723 ), las mujeres con síndrome de Rett recibieron trofinetida oral dos veces al día ( n = 93) o placebo ( n = 94) durante 12 semanas. Para los criterios de valoración coprimarios de eficacia, el cambio de la media de mínimos cuadrados (LSM) desde el inicio hasta la semana 12 en el Cuestionario de comportamiento del síndrome de Rett para trofinetida versus placebo fue de -4,9 versus -1,7 (P = 0,0175; d de Cohen ) .tamaño del efecto, 0,37), y la impresión clínica global-mejora del LSM en la semana 12 fue 3,5 versus 3,8 ( P = 0,0030; tamaño del efecto, 0,47).
Para el criterio de valoración secundario clave de eficacia, el cambio de LSM desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación compuesta social de la lista de verificación de bebés y niños pequeños del perfil de desarrollo de las escalas de comportamiento simbólico y comunicación fue −0,1 versus −1,1 (p = 0,0064; tamaño del efecto, 0,43 ) . Los eventos adversos comunes que surgieron durante el tratamiento incluyeron diarrea (80,6% para trofinetida versus 19,1% para placebo), que fue en su mayoría de gravedad leve a moderada.
El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno genético poco común del desarrollo neurológico caracterizado por pérdida de la comunicación verbal con habilidades no verbales limitadas, pérdida de la función motora fina y gruesa (incluido el uso intencionado de las manos), problemas de conducta, convulsiones, estereotipias en las manos y problemas gastrointestinales. Casi todos los casos de RTT son causados por mutaciones de novo con pérdida de función en el gen MECP2 ligado al cromosoma X que codifica la proteína de unión a metil-CpG 2 (MeCP2), una proteína de unión al ADN con un papel en la regulación epigenética de la expresión génica y cuya deficiencia produce una maduración y plasticidad neuronal anormal.
El RTT afecta principalmente a las mujeres (1 de cada 10.000 a 15.000 niñas nacidas vivas) , pero algunos hombres se ven afectados. Los individuos con el síndrome experimentan un desarrollo aparentemente normal durante los primeros 6 meses de vida, y no logran alcanzar los hitos del desarrollo entre los 6 y los 18 meses. Sigue un período de regresión entre los 12 y 30 meses con disfunción de la marcha, pérdida de las habilidades manuales adquiridas y del lenguaje hablado y la aparición de estereotipias repetitivas de las manos.
Desde aproximadamente los 5 años de edad hasta la edad adulta, no se ha observado una regresión continua de las habilidades, con la excepción de cierta pérdida de la deambulación en la adolescencia. Otros síntomas comunes incluyen alteraciones de la respiración cuando está despierto, anomalías autonómicas, escoliosis e interés en la interacción social (comunicación ocular intensa). Las convulsiones tienen una prevalencia de vida en RTT de alrededor del 90%, con un curso de aparición y remisión muy variable, con una edad de inicio de las convulsiones que oscila entre <4 años y la mediana edad. En la mayoría de las personas con RTT se observa disfunción gastrointestinal, incluido estreñimiento importante, enfermedad por reflujo gastroesofágico y dificultades para masticar y tragar.
Trofinetida (ácido (2 S ) -2-{[(2 S )-1-(2-aminoacetil)-2-metilpirrolidina-2-carbonil]amino}pentanodioico) es un análogo sintético del glutamato de glicina-prolina (GPE) , un tripéptido natural en el cerebro que se escinde enzimáticamente del factor de crecimiento similar a la insulina. En el modelo de RTT en ratones con deficiencia de Mecp2 , GPE revirtió parcialmente los síntomas similares a los de RTT, mejoró la supervivencia y mejoró la morfología y función sinápticas. Trofinetida fue diseñada para mejorar el pobre perfil farmacocinético de GPE. En un estudio de fase 2 en mujeres pediátricas y adolescentes con RTT, el tratamiento con trofinetida (200 mg por kg dos veces al día (BID)) durante 6 semanas fue generalmente bien tolerado y proporcionó mejoras nominalmente estadísticamente significativas (P ≤ 0,05) en las medidas de eficacia evaluadas por los cuidadores y médicos, incluido el Cuestionario de comportamiento del síndrome de Rett. (RSBQ) y la escala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) , en comparación con placebo. También se observó beneficio clínico en un estudio previo de fase 2 en mujeres adolescentes y adultas con RTT .
El principal objetivo de este estudio de fase 3 fue investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de trofinetida en un estudio más amplio, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en RTT.
Se observó una mejora significativa con trofinetida en comparación con placebo para los criterios de valoración coprimarios de eficacia, lo que sugiere que trofinetida proporciona beneficios en el tratamiento de los síntomas centrales del síndrome de Rett.
Más información: Neul, J.L., Percy, A.K., Benke, T.A. et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study. Nat Med 29, 1468–1475 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1
Navasona Krishnan,et al.. PTP1B inhibition suggests a therapeutic strategy for Rett syndrome (2015). The Journal of Clinical Investigation.
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