una dieta rica en grasas aumentan el riesgo de cáncer colorrectal
 |
| Getty images |
24 agosto 2023.- Investigadores del Instituto Salk y de la Universidad de California en San Diego (UCSD) han descubierto en un modelo de ratón cómo los ácidos biliares alterados resultantes de dietas ricas en grasas (HFD) aumentan el riesgo de cáncer colorrectal. La investigación, publicada en Cell Reports , demostró que los DFH pueden cambiar el microbioma y, en particular, las bacterias intestinales que modifican los ácidos biliares que ayudan a la digestión, predisponiendo a los animales al cáncer colorrectal.
El estudio encontró niveles elevados de bacterias intestinales específicas en ratones alimentados con DFH e indicó que esas bacterias intestinales alteran la composición de la reserva de ácidos biliares de manera que causan inflamación y afectan la rapidez con la que se reponen las células madre intestinales. Al informar sobre su estudio en Cell Reports , los investigadores sugieren que sus hallazgos podrían tener utilidad en futuros enfoques diagnósticos y terapéuticos para el cáncer gastrointestinal.
"El equilibrio de los microbios en el intestino está determinado por la dieta, y estamos descubriendo cómo las alteraciones en la población microbiana intestinal (el microbioma intestinal) pueden crear problemas que conducen al cáncer", dijo el coautor principal Ronald Evans, PhD, director de Laboratorio de expresión genética de Salk.
En su informe, el equipo afirmó: "En general, la modulación de la microbiota intestinal y los perfiles de BA es prometedora como un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento de los cánceres gastrointestinales y representa la próxima frontera para la investigación del cáncer gastrointestinal".
La prevalencia del cáncer colorrectal (CCR) en personas menores de 50 años ha aumentado en las últimas décadas, y una posible razón es la creciente tasa de obesidad y dietas ricas en grasas. Los autores señalaron que el cáncer colorrectal representa ahora la cuarta causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo y, dado que se espera un aumento de la incidencia en las próximas décadas, se necesitan nuevos enfoques de diagnóstico y tratamiento.
Se han identificado “elecciones de dieta y estilo de vida” como factores de riesgo de CCR, y los autores citan además cifras que sugieren que alrededor del 50% al 60% de los casos se atribuyen a factores de riesgo modificables. "Sin embargo, no se comprende completamente la convergencia de factores ambientales y genéticos en el desarrollo y progresión del CCR", señalaron.
Los ácidos biliares son moléculas producidas por el hígado y utilizadas por el intestino para ayudar a digerir los alimentos y absorber el colesterol, las grasas y los nutrientes.
En 2019, Evans y sus colegas demostraron en ratones cómo las dietas ricas en grasas aumentaban los niveles generales de ácidos biliares . Descubrieron que el cambio en los ácidos biliares desactivaba una proteína clave en el intestino, llamada receptor farnesoide X (FXR), y aumentaba la prevalencia del cáncer. Sin embargo, todavía faltaban eslabones en la historia, incluido cómo las dietas ricas en grasas modifican el microbioma intestinal y los ácidos biliares.
Para el trabajo recientemente informado, el grupo de Evans se asoció con los laboratorios de Rob Knight, PhD, y Pieter Dorrestein, PhD, en UCSD para examinar los microbiomas y metabolomas (colecciones de pequeñas moléculas derivadas de la dieta y microbios) en el tracto digestivo de los animales alimentados. dietas altas en grasas.
Los científicos aplicaron técnicas que incluyen perfiles metagenómicos y metabolómicos pareados para estudiar los cambios relacionados con la dieta en los microbiomas intestinales y las consecuencias de esos cambios en ratones modificados genéticamente (animales APC min/+) con una mutación genética que los hace más susceptibles a los tumores colorrectales. . Había cuatro grupos de animales de prueba. Los animales APC min/+ se alimentaron con una dieta normal (ND) o HFD, y los ratones de tipo salvaje (WT) se alimentaron con una dieta normal o HFD.
Los análisis mostraron que, si bien los ratones alimentados con dietas altas en grasas tenían más ácidos biliares en el intestino, se trataba de un grupo menos diverso con una mayor prevalencia de ciertos ácidos biliares que habían sido modificados por las bacterias intestinales.
También hubo diferencias sorprendentes en los microbiomas de los ratones con dietas altas en grasas. Las colecciones de bacterias intestinales en el tracto digestivo de estos animales eran menos diversas y contenían bacterias diferentes en comparación con los microbiomas de ratones que no usaban DFH. "Es de destacar que las especies del género Prevotellaceae estaban más asociadas con el genotipo APC min/+ , mientras que las especies de la familia Lachnospiraceae estaban más asociadas con el genotipo WT", afirmaron los científicos. Dos de las bacterias identificadasIleibacterium valens y Ruminococcus gnavus pudieron producir estos ácidos biliares AA-CA modificados.
Los científicos se sorprendieron al descubrir que una dieta rica en grasas en realidad tenía un mayor impacto en el microbioma y modificaba los ácidos biliares que una mutación genética que aumenta la susceptibilidad al cáncer en los animales. "Utilizando este modelo de CCR en ratón APC min/+ , mostramos aquí que los efectos de una HFD en el microbioma del ciego son más pronunciados que los de la mutación genética, lo que reduce significativamente la diversidad microbiana α y perturba el metaboloma", escribieron.
También descubrieron que estos ácidos biliares modificados afectaban la proliferación de células madre en los intestinos. Cuando estas células no se reponen con frecuencia, pueden acumular mutaciones, lo cual es un paso clave para fomentar el crecimiento de cánceres que a menudo pueden surgir de estas células madre. Mostraron que los AA-CA afectan el crecimiento de las células madre intestinales y demostramos que Ileibacterium valens y Ruminococcus gnavus son capaces de sintetizar estos AA-Cas.
"Hemos identificado cómo una dieta rica en grasas influye en el microbioma intestinal y remodela la reserva de ácidos biliares, empujando al intestino a un estado inflamado y asociado a enfermedades", añadió el coprimer autor Ting Fu, PhD, ex becario postdoctoral en el Laboratorio Evans.
Los investigadores creen que las dietas ricas en grasas cambian la composición del microbioma, fomentando el crecimiento de bacterias como I. valens y R. gnavus . A su vez, eso aumenta los niveles de ácidos biliares modificados. En un círculo vicioso, esos ácidos biliares crean un ambiente más inflamatorio que puede cambiar aún más la composición de las bacterias intestinales.
Los resultados muestran que tanto los factores de riesgo genéticos como los dietéticos contribuyen a las alteraciones en los perfiles del metaboloma sérico y ciego. Los análisis multiómicos también muestran que la dieta es el impulsor más fuerte de las interacciones de microbemetabolitos.
Los científicos pretenden estudiar qué tan rápido cambian el microbioma y los ácidos biliares después de que un animal comienza a comer una dieta rica en grasas. También planean estudiar formas de revertir los efectos asociados con el cáncer de una dieta alta en grasas apuntando a FXR, la proteína que previamente descubrieron que está asociada con cambios en los ácidos biliares.
Más información: Paired microbiome and metabolome analyses associate bile acid changes with colorectal cancer progression. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112997
COMENTARIOS