Un enfoque de inmunoterapia doble podría tratar la mayoría de los cánceres de sangre
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| Las infusiones de células T dirigidas al cáncer ya están ayudando a muchos pacientes, pero un nuevo enfoque podría permitir que estas células traten una gama más amplia de cánceres de la sangre. BRUNO DELESSARD/RETOS-REA/REDUX |
La estrategia que utiliza células T genéticamente modificadas atacaría el cáncer y preservaría las células madre sanguíneas sanas
07 septiembre 2023.- Las células inmunitarias genéticamente modificadas conocidas como células CAR-T han curado a miles de personas con cánceres de sangre, pero hasta ahora los tratamientos sólo funcionan contra unos pocos tipos de la enfermedad. El pasado 31 de agosto, Science Translational Medicine ( STM ), un equipo de investigación describe una provocativa estrategia CAR-T para abordar la mayoría de los cánceres de sangre. Trabajando en ratones, los científicos separaron las células inmunes en una proteína común a casi todas las células sanguíneas cancerosas. Debido a que esa proteína también se encuentra en las células madre normales que forman la sangre, el equipo también reemplazó esas células vitales con otras modificadas genéticamente para que sean invisibles para los luchadores contra el cáncer, protegiéndolos del ataque.
El equipo descubrió que la estrategia doble evitó a los ratones la leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad para la cual las células CAR-T no se utilizan actualmente. Esperan tener el método listo para ensayos en humanos dentro de dos años. Y en Nature , un segundo equipo informó sobre el tratamiento de la LMA en ratones con un enfoque similar, pero más limitado.
Las células CAR-T están diseñadas para transportar un receptor sintético en su superficie que reconoce una proteína o antígeno específico en las células cancerosas. (CAR significa receptor de antígeno quimérico). Una vez que las células CAR-T se infunden en el torrente sanguíneo de un paciente, matan las células cancerosas que portan ese antígeno.
Los investigadores que desarrollan estos tratamientos actualmente adaptan el receptor a cada tipo de cáncer. Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B, por ejemplo, reciben células T con receptores que se concentran en CD19, una proteína de sus células B cancerosas que se multiplican rápidamente. Por el contrario, las células CAR-T para el tratamiento del mieloma múltiple buscan células con un antígeno diferente, el BCMA. Hasta ahora, se han aprobado terapias CAR-T para cinco tipos de cánceres de la sangre, todas ellas dirigidas a una de estas dos proteínas.
Para ayudar a los pacientes con otros cánceres de la sangre, los investigadores están buscando antígenos adicionales a los que podrían apuntar las células CAR-T. Una candidata es una proteína llamada CD45. "Es una especie de antígeno de ensueño", dice Lohmueller, porque se produce en la mayoría de los tipos de células de leucemia y linfoma. Pero también está presente en las células sanguíneas normales vitales, incluidas las células T y las células madre productoras de sangre, lo que las hace vulnerables a las células CAR-T.
Un equipo dirigido por el inmunólogo Nils Wellhausen y el hematólogo y oncólogo Saar Gill de la Universidad de Pensilvania ideó una forma inteligente de evitar estos ataques. Su primer paso implicó la creación de células CAR-T que atacan a las células con CD45. Para evitar que esas células se ataquen entre sí, el equipo utilizó el editor del genoma CRISPR para realizar un pequeño cambio en la secuencia del gen de las células T que codifica CD45, alterando la proteína lo suficiente como para ocultarla del receptor CAR-T. Para proteger las células sanguíneas normales que transportan CD45, el grupo realizó el mismo cambio en una línea de células madre sanguíneas.
Los investigadores probaron su enfoque en ratones que habían desarrollado tumores después de recibir inyecciones de células de LMA. En los ratones de control, que recibieron células leucémicas junto con células CAR-T dirigidas a CD45 no modificadas y células madre sanguíneas, los tumores se dispararon. Todos estos roedores murieron en menos de 30 días. Pero casi todos los ratones a los que se les infundieron ambos tipos de células modificadas estaban vivos 40 días después del tratamiento y sus tumores seguían siendo pequeños.
Otros investigadores están siguiendo estrategias similares que combinan células CAR-T y células madre editadas para evadirlas. En el artículo de Nature , un grupo dirigido por Pietro Genovese del Instituto del Cáncer Dana-Farber trató la LMA en ratones con células CAR-T que se dirigieron a diferentes antígenos de las células cancerosas; modificaron esos mismos antígenos en las células madre de los animales para protegerlos. Además, un ensayo clínico para la leucemia mieloide aguda está probando otro método de edición celular en el que los pacientes reciben células CAR-T que se dirigen a otro antígeno más, el CD33, así como células madre modificadas para que carezcan de la proteína.
Pero debido a que el CD45 se produce en una gama más amplia de cánceres de la sangre que el CD33, las células CAR-T que se dirigen a él podrían ser un tratamiento de amplio espectro.
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