La edición 'epigenética' reduce el colesterol en ratones
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| Una proteína con dedos de zinc (azul y magenta; coloreada artificialmente) en complejo con ADN (amarillo y verde). Fuente: Diseño Laguna/SPL |
Los cambios en las etiquetas químicas del ADN en ratones reducen la actividad de un gen sin cortes en el genoma.
29 febrero 2024.- Una alternativa a la edición del genoma puede reducir la actividad de un gen que afecta los niveles de colesterol sin cambiar la secuencia del ADN, y lo hace durante un período prolongado, según un estudio 1 en ratones.
Los científicos lograron este efecto cambiando el " epigenoma " de cada animal, una característica del cual es una colección de etiquetas químicas que están unidas al ADN y afectan la actividad genética. Después del tratamiento, la actividad del gen objetivo disminuyó y permaneció baja durante los 11 meses en los que se estudiaron los ratones.
Las aprobaciones en 2023 de la primera terapia de edición del genoma, que se basa en el sistema de edición CRISPR-Cas9, marcaron el comienzo de una nueva forma de medicina que se basa en realizar cambios específicos en las secuencias de ADN. Pero los nuevos hallazgos, publicados el 28 de febrero en Nature , refuerzan los argumentos a favor de editar el epigenoma para tratar ciertas enfermedades, evitando así algunos de los riesgos que conlleva romper y alterar irreversiblemente hebras de ADN .
Esto puede alterar la expresión de genes implicados en enfermedades (y potencialmente proporcionar una cura) sin cambiar (y dañar) el ADN.
Señalizar este gen
A medida que las células adquieren nuevas identidades durante el desarrollo, el patrón de etiquetas químicas en su ADN a menudo cambia. Estas alteraciones epigenéticas pueden indicarle a una célula que se comporte como una célula hepática, por ejemplo, en lugar de como una célula cerebral.
Después de más de una década de esfuerzos, los científicos descubrieron cómo modificar las herramientas de edición del genoma para modificar algunas marcas epigenéticas. Esto hace posible agregar un tipo de etiqueta química llamada grupo metilo al ADN en ubicaciones precisas, por ejemplo, para desactivar un gen o eliminar grupos metilo de un punto del genoma para activar un gen 2 .
Las aplicaciones de la edición epigenética en la clínica inicialmente no estaban claras. Los investigadores estaban preocupados sobre qué tan específico o efectivo sería el enfoque, y cuánto durarían sus efectos.
Para abordar estas preguntas, investigadores del Instituto Científico San Raffaele en Milán, Italia utilizaron moléculas llamadas proteínas de dedos de zinc que, al igual que el sistema CRISPR-Cas9, pueden diseñarse para unirse a células específicas. secuencias en el genoma. El equipo diseñó una proteína con dedos de zinc que podría unirse al gen PCSK9 , que es el objetivo de varias terapias existentes para el colesterol alto. Luego, los autores fusionaron sus proteínas de dedos de zinc, con trozos de tres proteínas involucradas en la unión de grupos metilo al ADN.
Ese cóctel de fragmentos se extrajo de un conjunto de proteínas que actúan durante el desarrollo embrionario, agregando grupos metilo para garantizar que las secuencias virales que se esconden en el genoma (reliquias de infecciones pasadas) sean silenciadas y permanezcan así durante toda la vida. La esperanza, era que los efectos duraderos de esa edición epigenética natural se trasladaran al gen unido por la proteína del dedo de zinc que diseñaron los autores.
Trabajando con ratones, el equipo utilizó este sistema para editar el gen Pcsk9 . Los niveles de colesterol de los animales disminuyeron al mes del tratamiento. Sus niveles de proteína PCSK9 también disminuyeron y se mantuvieron bajos durante los 330 días que los investigadores los rastrearon. Los efectos podrían durar más de un año dado que los niveles de PSCK9 de los roedores no mostraron signos de recuperación al final del experimento.
Una carrera hacia la epigenética
Los resultados se sumarán al ya creciente entusiasmo por la edición epigenética. Más de diez empresas se centran en el desarrollo de terapias de edición epigenética. Algunos han informado de efectos duraderos en monos, pero aún no han publicado sus hallazgos en revistas revisadas por pares.
Y Omega Therapeutics, una empresa de Cambridge, Massachusetts, está llevando a cabo un ensayo clínico de un editor epigenético que silencia MYC , un gen que es hiperactivo en muchos cánceres y ha sido difícil de atacar con medicamentos convencionales.
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