Medicamentos radiactivos para combatir el cáncer con precisión
Los radiofármacos que buscan tumores están trazando un nuevo rumbo en oncología, prometedores para tratamientos dirigidos con menos efectos secundarios.
22 junio 2024.- A finales de enero de 1896, en una pequeña fábrica de bombillas en Chicago, una mujer de mediana edad llamada Rose Lee se encontró en el centro de una empresa médica innovadora. Con un tubo de rayos X colocado sobre el tumor en su seno izquierdo; Lee fue tratada con un torrente de partículas de alta energía que penetraron en la masa maligna.
“Y así”, como escribió más tarde su médico tratante , “sin el sonido de trompetas ni el redoble de tambores, nació la terapia con rayos X”.
La radioterapia ha avanzado mucho desde aquellos comienzos . El descubrimiento del radio y otros metales radiactivos abrió las puertas a la administración de dosis más altas de radiación para atacar cánceres ubicados más profundamente en el cuerpo . Posteriormente, la introducción de la terapia de protones hizo posible guiar con precisión los haces de radiación hacia los tumores, reduciendo así el daño a los tejidos sanos circundantes, un grado de precisión que se perfeccionó aún más gracias a mejoras en la física médica, las tecnologías informáticas y las técnica con imágenes de última generación.
Pero no fue hasta el nuevo milenio, con la llegada de los radiofármacos específicos, que el campo alcanzó un nuevo nivel de precisión molecular. Estos agentes, similares a misiles buscadores de calor programados para cazar cáncer, viajan a través del torrente sanguíneo para lanzar sus ojivas radiactivas directamente al sitio del tumor.
Hoy en día, sólo un puñado de estas terapias están disponibles comercialmente para los pacientes, específicamente, para formas de cáncer de próstata y tumores que se originan en las células productoras de hormonas del páncreas y el tracto gastrointestinal. Pero esta cifra está a punto de crecer a medida que los principales actores de la industria biofarmacéutica comiencen a invertir fuertemente en la tecnología.
AstraZeneca se convirtió en el último peso pesado en unirse al campo cuando, el 4 de junio, la compañía completó la compra de Fusion Pharmaceuticals, fabricante de radiofármacos de próxima generación, en un acuerdo valorado en hasta 2.400 millones de dólares. La medida sigue a transacciones similares de más de mil millones de dólares realizadas en los últimos meses por Bristol Myers Squibb (BMS) y Eli Lilly, junto con adquisiciones anteriores de empresas radiofarmacéuticas innovadoras por parte de Novartis, que continuó su racha de adquisiciones, iniciada en 2018 , con otra planeada de 1 billón de dólares por adelantado para una nueva empresa de radiofarmacia, como se reveló en mayo .
Este aumento del interés, subraya un reconocimiento más amplio de que los radiofármacos ofrecen “una forma fundamentalmente diferente de tratar el cáncer”.
Sin embargo, tratar el cáncer de manera diferente significa navegar en un campo minado de desafíos únicos, particularmente en la fabricación y distribución meticulosamente programada de estas nuevas terapias, antes de que decaiga la radiactividad. Ampliar el alcance de la terapia para tratar una gama más amplia de cánceres también requerirá aprovechar nuevos tipos de partículas que destruyen tumores y encontrar objetivos adecuados adicionales.
Avances atómicos
Durante décadas, una forma radiactiva de yodo fue el único radiofármaco disponible en el mercado. Una vez ingerido, este yodo es absorbido por la tiroides, donde ayuda a destruir las células cancerosas de esa glándula con forma de mariposa en el cuello, una técnica de tratamiento establecida en la década de 1940 que sigue siendo de uso común en la actualidad.
Pero la naturaleza dirigida de esta estrategia no es ampliamente aplicable a otros tipos de tumores. La tiroides tiene una tendencia natural a absorber yodo del torrente sanguíneo, ya que este mineral, que se encuentra en su forma no radiactiva en muchos alimentos, es necesario para la síntesis de ciertas hormonas producidas por la glándula.
Otros cánceres no tienen una afinidad comparable por los elementos radiactivos. Y así, en lugar de secuestrar las vías fisiológicas naturales, los investigadores han tenido que diseñar fármacos que sean capaces de reconocer y adherirse a proteínas específicas producidas por células tumorales. Luego, estos medicamentos se diseñan para que actúen como portadores específicos, entregando isótopos radiactivos (átomos inestables que emiten energía nuclear) directamente en el sitio maligno.
Los primeros agentes de este tipo que llegaron al mercado fueron estrictamente para obtener imágenes de tejidos dentro del cuerpo. Utilizando isótopos relativamente benignos y de vida corta, estos productos permitieron la iluminación precisa de tejidos cancerosos en exploraciones PET, ayudando a los médicos a diagnosticar y mapear la ubicación de células malignas con mayor precisión. Esta innovación allanó el camino para la aparición de radiofármacos equipados con cargas radiactivas más potentes (y letales), ahora con el objetivo no sólo de obtener imágenes de células tumorales, sino también de matarlas. Sin embargo, la estrategia tardó tiempo en establecerse en el tratamiento rutinario del cáncer.
La primera terapia comercializada que combina isótopos radiactivos con una molécula dirigida a las células (un fármaco llamado Quadramet, aprobado por los reguladores estadounidenses en 1997) ofrecía un alivio paliativo para el dolor óseo causado por el cáncer, pero no estaba diseñado para reducir los tumores. Pocos médicos se molestaron alguna vez en prescribirlo.
A principios de la década de 2000 aparecieron dos nuevos medicamentos para el linfoma , ambos marcados con partículas radiactivas y dirigidos al CD20, un marcador de células sanguíneas malignas. Aunque estos medicamentos funcionaron extremadamente bien en ensayos clínicos y ayudaron a reducir los tumores en una abrumadora mayoría de los participantes del estudio, tuvieron dificultades para lograr una aceptación generalizada en la práctica clínica. Ninguno de los dos pudo competir contra el rituximab, un medicamento no radiactivo de gran éxito que también ataca al CD20, lo que llevó a su eventual interrupción. Ninguno de los dos está disponible para los pacientes en la actualidad.
Tras estos reveses comerciales, el interés por los radiofármacos disminuyó y la inversión en su avance se estancó.
Pero los esfuerzos en las universidades continuaron, incluso en Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York, donde comenzaron a realizar ensayos con fármacos de anticuerpos radiomarcados para tratar el cáncer de próstata, a partir del año 2000.
Estos medicamentos fueron diseñados para unirse a una proteína receptora que se encuentra en la superficie de las células del cáncer de próstata, conocida como antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA). Una vez unidos, estas células los internalizan y entregan su carga radiactiva directamente al núcleo genético de las células tumorales. (Ver artículo sobre esta y otras terapias basadas en PSMA en la Revista Anual de Medicina de 2024 ).
Opciones nucleares
Casi al mismo tiempo, en Europa, los médicos estaban avanzando en el desarrollo de agentes radiomarcados dirigidos a otro objetivo: los receptores de somatostatina. Estas proteínas, que están presentes en cánceres raros del sistema neuroendocrino, median la señalización hormonal que puede impulsar el crecimiento tumoral. Los investigadores descubrieron que moléculas que imitan hormonas cargadas con isótopos radiactivos se unirían a estos receptores y reducirían los tumores de manera efectiva.
Los médicos experimentaron con diferentes cargas radiactivas bajo protocolos de uso compasivo que permiten a los pacientes gravemente enfermos tener acceso a tratamientos experimentales, utilizando formas inestables de elementos como el itrio y el indio antes de fusionarse en gran medida alrededor de un isótopo de lutecio. Se prefirió este metal de tierras raras por ser más suave para los riñones y tener una vida media más larga, lo que beneficiaba la fabricación y la logística. En una clínica de Bad Berka, Alemania , se trató a más de mil pacientes en una década, lo que mostró tasas de supervivencia extendidas en comparación con lo que es típico del tratamiento convencional.
Paralelamente, varias empresas farmacéuticas incipientes comenzaron a establecer las bases regulatorias para una aceptación más amplia. Una empresa francesa llamada Advanced Accelerator Applications (AAA) dirigió un fármaco marcado con lutecio a través de ensayos aleatorios y, en 2017, informó que esta terapia ralentizó notablemente la progresión de los tumores intestinales en comparación con el estándar de atención existente. El medicamento, comercializado como Lutathera, obtuvo rápidamente la aprobación de los reguladores europeos y estadounidenses por igual.
Fue entonces cuando Novartis se dio cuenta. Aunque el gigante farmacéutico suizo había incursionado en los radiofármacos en el pasado, ahora lo hizo todo. A las pocas semanas de que Lutathera obtuviera el visto bueno en Europa, Novartis rápidamente cerró un acuerdo para adquirir AAA por casi 4 mil millones de dólares. Un año después, incorporó una pequeña empresa de Indiana llamada Endocyte por más de 2.000 millones de dólares más.
El revitalizado interés de la industria por los radiofármacos se había acelerado repentinamente.
La adquisición de Endocyte trajo un agente dirigido al PSMA que resultaría ser un verdadero punto de inflexión, tanto para los pacientes con ciertos casos difíciles de tratar de cáncer de próstata avanzado como para los resultados de Novartis.
En un ensayo clínico aleatorizado, el medicamento, cuando se agregó a la atención estándar, duplicó con creces el tiempo promedio antes de la progresión de la enfermedad (de menos de cuatro meses a más de ocho) y también extendió la esperanza de vida de los receptores en varios meses.
Cabe señalar que Lutathera también había demostrado una eficacia clínica impresionante . Pero los tumores neuroendocrinos son raros, y esta escasez significa que Lutathera podría nunca alcanzar el tan codiciado umbral de "éxito de taquilla" de generar mil millones de dólares en ventas por año. En comparación, el tratamiento de próstata dirigido a PSMA, aprobado en 2022 bajo la marca Pluvicto, aborda una enfermedad tan común que aproximadamente uno de cada siete hombres recibirá un diagnóstico durante su vida. Como tal, estuvo a sólo 20 millones de dólares de alcanzar el estatus de éxito de taquilla menos de dos años después de su debut en el mercado.
Versión beta
Tanto Pluvicto como Lutathera se construyen alrededor de pequeñas secuencias de proteínas, conocidas como péptidos. Estos péptidos se unen específicamente a receptores diana en las células cancerosas (PSMA en el caso del cáncer de próstata y receptores de somatostatina en el caso de Lutathera) y administran radiación a través de la desintegración del lutecio inestable.
Estos medicamentos, administrados mediante infusión en el torrente sanguíneo, circulan por todo el cuerpo hasta que se adhieren firmemente a las superficies de las células tumorales que encuentran. Anclado en estos sitios objetivo, el isótopo de lutecio libera dos tipos de radiación que ayudan en el tratamiento del cáncer. La emisión primaria consiste en partículas beta, electrones de alta energía capaces de penetrar tumores y células circundantes, desgarrar el ADN y causar daños que, en última instancia, desencadenan la muerte celular.
También se producen en menores cantidades los rayos gamma, que no causan mucho daño a los tejidos pero permiten a los proveedores de atención médica rastrear en tiempo real dónde se distribuye el medicamento en el cuerpo. Esto les permite monitorear el progreso del tratamiento y ajustar las estrategias en consecuencia.
Muchas otras terapias que se encuentran actualmente en ensayos clínicos también utilizan lutecio radiactivo y otros isótopos emisores de beta. Pero los actuales esfuerzos de investigación y las importantes inversiones de la industria se están desplazando progresivamente hacia medicamentos que dependen de isótopos emisores alfa.
En comparación con las partículas beta, las partículas alfa son más grandes y más energéticas. Esta característica les permite triturar el ADN rompiendo ambas hebras de la doble hélice, lo que lleva a una aniquilación celular altamente localizada. "Es básicamente como una bala de cañón que explota dentro de la célula", dice John Valliant, fundador y director ejecutivo de Fusion Pharmaceuticals , una empresa canadiense cuyos radiofármacos emisores alfa fueron el atractivo de la reciente adquisición de la empresa por parte de AstraZeneca.
Otra ventaja clave de las partículas alfa es su distancia de recorrido limitada. Suelen penetrar sólo entre 50 y 100 micrómetros, aproximadamente el ancho de un cabello humano. Esto contrasta marcadamente con las partículas beta, que pueden atravesar milímetros de tejido antes de que se agote su energía. Como resultado, las terapias que emplean partículas alfa logran efectos altamente localizados: devastan el tejido tumoral y evitan lesiones a las células sanas cercanas.
Lanzamiento alfa
Algunos de los primeros radiofármacos emisores alfa que entrarán en el mercado probablemente estarán dirigidos contra el cáncer de próstata a través del PSMA. Los desarrolladores son optimistas de que estos agentes eventualmente eclipsarán a Pluvicto y están agregando características adicionales para mejorar la efectividad.
En la empresa de biotecnología Convergent Therapeutics, están desarrollando un fármaco mucho más grande basado en un anticuerpo conectado a un isótopo liberador de alfa . Debido a su tamaño y complejidad, el fármaco permanece en el cuerpo mucho más tiempo que sus homólogos basados en péptidos, que tienden a ser eliminados rápidamente por los riñones. Eso significa más tiempo para que el fármaco encuentre su objetivo y así mate las células tumorales. Además, los anticuerpos emisores alfa contra el PSMA parecen causar menos daño a las glándulas salivales en comparación con sus homólogos peptídicos, lo que proporciona un posible beneficio adicional en materia de seguridad.
Pero la destrucción celular precisa de los emisores alfa puede no ser siempre ventajosa, según Chris Behrenbruch, director ejecutivo de Telix Pharmaceuticals en North Melbourne, Australia. La elección de la carga radiactiva, dice, debería estar influenciada por el estado de la enfermedad y qué otras terapias esté recibiendo el paciente a través de regímenes de medicamentos combinados de los tipos que se están volviendo cada vez más estándar en la atención del cáncer.
Y a medida que los médicos comienzan a explorar el potencial de los tratamientos radiofarmacéuticos cuando se combinan con otros agentes que estimulan reacciones inmunes antitumorales, Behrenbruch propone que causar algún daño al tejido circundante podría en realidad ser deseable. Esto se debe a que el daño ayuda a atraer células T que combaten los tumores. "Nada molesta más al sistema inmunológico que la irradiación de tejido sano", dice.
Telix ahora está explorando esta hipótesis, realizando ensayos clínicos que combinan un anticuerpo marcado con lutecio que se dirige a una enzima producida por las células de cáncer de riñón con un fármaco de inmunoterapia diseñado para acelerar las células T del cuerpo . Al apuntar a un objetivo novedoso, el fármaco radiactivo de Telix también corre el riesgo de infligir daños colaterales, dado que las células sanas del estómago, el páncreas y la vesícula biliar (no sólo las células cancerosas del riñón) también producen la enzima objetivo. Los datos de los ensayos iniciales indican que el tratamiento es generalmente tolerable, señala Behrenbruch. Aún así, se necesita investigación continua para evaluar de manera integral su perfil de seguridad.
El desafío de la especificidad (dirigido únicamente a las células cancerosas sin afectar el tejido sano) no se limita a este caso. Más allá de los receptores de PSMA y de somatostatina, el repertorio de proteínas expresadas exclusiva o predominantemente por las células tumorales es notablemente pequeño. Esta selección limitada complica el desarrollo de terapias que puedan atacar eficazmente los tumores sin imponer inadvertidamente un daño indebido a los tejidos sanos circundantes.
Novartis se encuentra entre los líderes en la búsqueda competitiva para identificar los próximos objetivos revolucionarios. La compañía está buscando una nueva generación de medicamentos radiomarcados dirigidos contra varias proteínas prometedoras selectivas para el cáncer, algunas de las cuales ya se encuentran en evaluación clínica y otras en etapas anteriores de descubrimiento y validación. Al mismo tiempo, la empresa está ampliando sus capacidades de fabricación, con la apertura de nuevas instalaciones en todo el mundo diseñadas específicamente para la producción en masa de radiofármacos.
No es como fabricar otros tipos de medicamentos contra el cáncer. Los problemas en la cadena de suministro son comunes , como descubrió Bristol Myers Squibb a principios de este mes cuando una escasez de isótopos obligó a la compañía a suspender temporalmente la inscripción de pacientes en una prueba de última etapa para un agente radiofarmacéutico adquirido recientemente de RayzeBio.
Además, incluso cuando se dispone de los isótopos necesarios, la rápida desintegración del material radiactivo obliga a las empresas a operar dentro de un marco logístico único, con una coordinación meticulosa entre médicos y fabricantes para que los medicamentos lleguen a los hospitales dentro de períodos estrictamente definidos mientras las terapias siguen siendo potentes.
Las empresas generalmente tienen un período de planificación de dos semanas para generar un radioisótopo, adjuntarlo a un portador de fármaco específico y enviar la terapia para su administración. No es exactamente una fabricación hecha a medida y por encargo. Pero tampoco es un producto disponible en el mercado. Está en algún punto intermedio, y cada dosis a menudo se administra “para un paciente específico en un momento específico y en un lugar específico”.
A principios de este año, Novartis inauguró una instalación de fabricación de 100 millones de dólares en Indianápolis, donde la compañía planea producir cientos y posiblemente miles de dosis de Pluvicto todos los días.
Está muy lejos de la rudimentaria instalación de aquella fábrica de bombillas de Chicago donde, a sólo unas horas en coche, Rose Lee se convirtió en la primera paciente de cáncer tratada con rayos X. En estos sitios de innovación del Medio Oeste, la historia irradia hacia adelante, conectando descubrimientos pasados con posibilidades futuras.
Fuente: Knowable magazine
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