Desvelando los misterios de la enfermedad inflamatoria intestinal
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| La enfermedad de Crohn, una forma de enfermedad inflamatoria intestinal, suele afectar los intestinos (ilustración del artista). Fuente: Sebastian Kaulitzki/Science Photo Library |
31 agosto 2024.- Cuando el genetista James Lee y sus colegas publicaron en junio un artículo que vinculaba un gen con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), no esperaba que el público le prestara mucha atención.
El artículo de Lee, publicado en Nature 1 , es uno de varios informes recientes que ofrecen la esperanza de que las personas con EII algún día puedan tener mejores opciones de tratamiento adaptadas a su enfermedad. Lee y sus colegas descubrieron que los cambios en la actividad de un gen que es importante en el sistema inmunológico podrían contribuir a algunos casos de la enfermedad. Otro estudio descubrió que algunas personas con EII producen anticuerpos que desactivan una proteína antiinflamatoria fundamental 2 y un tercero rastreó cómo las poblaciones de bacterias intestinales se adaptan a un entorno inflamado 3 .
Los artículos analizan la EII desde diferentes ángulos, pero juntos ofrecen una visión de las formas en que los médicos podrían algún día ser capaces de encontrar mejores tratamientos para las personas con EII . No todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal son iguales. Poder trazar un mapa de las diferencias hasta cierto punto, permitiría tratar mejor a las personas afectadas.
Enfermedades que alteran la vida
La EII es una enfermedad dolorosa que provoca una inflamación crónica del tracto digestivo. Dos de las formas más comunes de EII son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn . Ambas pueden causar diarrea, anemia y calambres abdominales.
Al igual que muchos trastornos autoinmunes , la EII tiene una etiología confusa y compleja, en la que influyen tanto la genética como el medio ambiente. Lo que está claro es que la incidencia de la enfermedad está aumentando en muchas regiones del mundo 4 .
Durante la última década, los investigadores han reunido una larga lista de variaciones genéticas vinculadas a la EII . Pero en su estudio, Lee y sus colegas decidieron examinar una región del genoma en la que pocos genetistas se habían molestado en buscar: un “desierto genético”, llamado así porque carece de genes reconocibles.
Células productoras de moco (de color rosa, coloreadas artificialmente) adornan los intestinos de una persona con colitis ulcerosa, una forma común de enfermedad inflamatoria intestinal. Fuente: Steve Gschmeissner/Science Photo Library
Este regulador maestro es un tramo de ADN que controla la actividad de un gen llamado ETS2 , que se encuentra muy lejos del desierto genético. El equipo descubrió que los altos niveles de actividad de ETS2 aumentan la capacidad de las células inmunes llamadas macrófagos para promover la inflamación .
El hallazgo también indicó que una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de MEK podrían prevenir la activación de ETS2 . El equipo descubrió que estos medicamentos podrían bloquear los efectos de la proteína ETS2, incluida la liberación de moléculas que promueven la inflamación, en células cultivadas en el laboratorio. Pero los inhibidores de MEK pueden volverse tóxicos para otras células si se administran a largo plazo, por lo que el equipo investigador está desarrollando formas de administrar los inhibidores solo a los macrófagos antes de probar el enfoque en personas con EII.
Anticuerpos rebeldes
Otro estudio ha descubierto que un grupo selecto de personas con EII podría tener una nueva opción terapéutica en un futuro próximo. La inmunóloga pediátrica Sophie Hambleton de la Universidad de Newcastle en Newcastle upon Tyne, Reino Unido, y sus colegas analizaron muestras de dos niños con EII. Los científicos descubrieron que los niños estaban produciendo anticuerpos que bloquean la actividad de una proteína llamada IL-10 2 . Esta proteína tiene efectos antiinflamatorios en el intestino.
Pero los anticuerpos de los niños hicieron que la IL-10 no pudiera reducir la inflamación en sus intestinos, lo que condujo a la EII, informaron los investigadores en julio en el New England Journal of Medicine . Una vez que se identificó el vínculo entre la IL-10 y su enfermedad, uno de los niños fue tratado con terapias para agotar los anticuerpos, aliviando así sus síntomas.
No está claro cuántas personas con EII producen anticuerpos contra su propia IL-10, pero cuando el equipo examinó una muestra de adultos con EII, encontraron “una clara minoría” que también producía anticuerpos.
Reacción del microbioma
Además de la genética y las células inmunitarias, se cree que los microorganismos desempeñan un papel en la EII. En el tercer estudio, Christopher Smillie, que estudia el microbioma humano en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, y sus colegas analizaron cómo la inflamación crónica determina la evolución de los microorganismos que viven en el tracto digestivo 3 .
Identificaron 140.000 cepas bacterianas en muestras de heces de personas con y sin EII. Cientos de estas cepas estaban asociadas con la EII y muchas parecen haberse adaptado a vivir en tejido inflamado. Entre ellas, varias podrían utilizarse para predecir la gravedad de la enfermedad: por ejemplo, la abundancia de algunas cepas de Eggerthella lenta disminuyó a medida que aumentaron los niveles de una proteína asociada con la inflamación. Los resultados se publicaron en Cell Host & Microbe en julio.
En última instancia, se espera que la caracterización de estos microorganismos conduzca a formas de monitorear la progresión de la enfermedad y a clasificar a las personas con EII en grupos según la probabilidad de que respondan a posibles terapias.
Cada uno de estos estudios podría contribuir a ese objetivo, pero el trabajo aún es preliminar. Por ejemplo, el estudio microbiano no muestra que ninguno de estos organismos contribuya a la enfermedad. Y no está claro qué proporción de personas con EII tienen actividad alterada de ETS2 o producen autoanticuerpos contra IL-10.
No obstante, si sólo un puñado de personas encuentran alivio gracias a estos resultados, eso será un avance. Incluso si se cura a un solo paciente, es importante para esa persona y su familia.
Fuente: Nature
Referencias
1. Stankey, C.T. et al. Nature 630, 447–456 (2024). Artículo
2. Griffin, H. et al. N. Engl. J. Med. 391, 434–441 (2024). Artículo
3. Kumbhari, A. et al. Cell Host & Microbe 32, 1147–1162 (2024). Artículo
4. GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 17–30 (2020). Artículo
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