Un fármaco revolucionario contra la esquizofrenia obtiene aprobación en Estados Unidos
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| La actividad cerebral se muestra en dorado (ilustración del artista). Un antipsicótico recientemente aprobado logra sus efectos activando proteínas cerebrales llamadas receptores muscarínicos. Fuente: Sebastian Kaulitzki/Science Photo Library |
El medicamento es el primero en décadas que tiene un modo de acción diferente al de los fármacos actuales, logrando un mejor alivio de los síntomas con menos efectos secundarios.
27 septiembre 2024.- El primer medicamento contra la esquizofrenia en décadas con un nuevo mecanismo de acción recibió hoy la aprobación regulatoria de los Estados Unidos. La aprobación ofrece la esperanza de un antipsicótico que sería más eficaz y mejor tolerado que las terapias actuales.
El fármaco, conocido como KarXT, actúa sobre unas proteínas del cerebro llamadas receptores muscarínicos , que transmiten señales de neurotransmisores entre las neuronas y otras células. La activación de estos receptores reduce la liberación de dopamina , un mensajero del sistema nervioso que es fundamental para los síntomas característicos de la esquizofrenia, como las alucinaciones y los delirios.
Pero la señalización muscarínica también modula otros circuitos cerebrales implicados en la cognición y el procesamiento emocional. Este modo de acción proporciona a KarXT un efecto terapéutico más completo que otros tratamientos para la esquizofrenia, que principalmente reducen la actividad de la dopamina .
En ensayos clínicos, KarXT no sólo alivió los síntomas centrales de la esquizofrenia, sino que también mostró signos de mejora de la función cognitiva, al tiempo que evitaba muchos de los molestos efectos secundarios comúnmente asociados con los antipsicóticos más antiguos.
Esperanza de un tratamiento personalizado
KarXT es sólo el primero de muchos fármacos candidatos de próxima generación diseñados para interactuar con los receptores muscarínicos del cerebro. Varias terapias de seguimiento para la esquizofrenia ya están en fase de ensayos clínicos o están a punto de hacerlo y parecen prometedoras en cuanto a una mejor tolerabilidad y pautas de dosificación más convenientes .
Este progreso está llevando a los médicos y desarrolladores de fármacos a imaginar un futuro en el que el tratamiento de la esquizofrenia se adapte más a las necesidades individuales, ofreciendo una alternativa para las muchas personas que no se benefician de las terapias actuales o las abandonan debido a efectos secundarios intolerables.
Esto proporciona una opción que está completamente fuera de las herramientas de las que se dispone en este momento, aseguran los especialistas.
Del rechazo al resurgimiento
Los orígenes de KarXT se remontan a principios de la década de 1990, cuando los investigadores de Eli Lilly en Indianápolis, Indiana, comenzaron a desarrollar xanomelina, un agente activador muscarínico diseñado principalmente para mejorar la memoria en personas con enfermedad de Alzheimer , pero también se ha explorado como un posible tratamiento para la esquizofrenia.
Los ensayos demostraron que el fármaco ofrecía beneficios tanto antipsicóticos como cognitivos 1 , 2 . Pero la xanomelina también provocó náuseas, vómitos y dolor de estómago (debido a que los receptores muscarínicos están activos tanto en el intestino como en el cerebro), lo que llevó a Lilly a finalmente dejar de lado el fármaco.
Destellos de actividad (rojos y amarillos; coloreados artificialmente) iluminan el cerebro de una persona que sufre alucinaciones causadas por esquizofrenia. Crédito: Wellcome Centre Human Neuroimaging/Science Photo Library
Años después, el ejecutivo de biotecnología Andrew Miller ideó una estrategia para revivir la terapia. Reconoció que administrar el agente activador muscarínico junto con otro compuesto que bloquea los efectos de la xanomelina fuera del cerebro podría mantener los beneficios cognitivos y antipsicóticos sin causar graves trastornos gastrointestinales.
En 2009, Miller creó una empresa llamada Karuna Therapeutics, con sede en Boston, Massachusetts. Karuna combinó la xanomelina con un fármaco llamado trospio. Esta molécula, bien conocida, bloquea los receptores muscarínicos y no cruza la barrera hematoencefálica, lo que significa que previene de forma selectiva los efectos secundarios en el intestino sin interferir con la acción de la xanomelina en el cerebro.
Así nació KarXT.
En los ensayos clínicos, la píldora dos en uno superó al placebo en el alivio de los síntomas característicos de la esquizofrenia 3 , 4 , sin el aumento de peso, la sedación o los problemas de movimiento que se asocian comúnmente con los antipsicóticos existentes. Los efectos secundarios de KarXT se limitaron en gran medida a trastornos intestinales, que tendieron a resolverse después de una semana o dos de uso diario.
También se observaron fuertes signos de beneficio cognitivo , con indicaciones preliminares de que KarXT también podría ayudar a mitigar síntomas como el afectividad embotada y la falta de motivación . Pero estos efectos deberán verificarse en un "estudio enfocado".
Precio alto
El fármaco tiene algunas deficiencias. Por un lado, requiere una administración dos veces al día, y los estudios indican que las pautas de dosificación más frecuentes están vinculadas a tasas más altas de incumplimiento y de interrupción del tratamiento en personas con esquizofrenia 6 . Esa es una gran limitación, en particular porque muchos antipsicóticos ahora están disponibles como inyectables de acción prolongada, que requieren solo unas pocas dosis al año.
El precio de venta de KarXT se estima en unos 20.000 dólares al año 7 , lo que genera inquietud entre los economistas de la salud sobre su relación coste-eficacia en comparación con las alternativas. A pesar de ello, la mayoría de los analistas del sector prevén una fuerte demanda, con unas ventas anuales máximas de miles de millones de dólares. Este potencial llevó a Bristol Myers Squibb (BMS) de Princeton, Nueva Jersey, a adquirir Karuna por aproximadamente 14.000 millones de dólares este año .
Otros fabricantes de fármacos también están viendo el valor de actuar sobre los receptores muscarínicos y están siguiendo diversas estrategias para mejorar el perfil de KarXT. Algunos están desarrollando fórmulas con esquemas de dosificación más convenientes. Otros se centran en una mayor selectividad de los objetivos y apuntan a diseñar moléculas que activen solo receptores muscarínicos específicos, ya sea el receptor M1, vinculado a los beneficios cognitivos, o el receptor M4, que sustenta los efectos antipsicóticos, pero no ambos, como lo hace KarXT.
Uno de estos fármacos candidatos, un agente selectivo M4 llamado emraclidina, parece ofrecer efectos antipsicóticos similares a los de KarXT, con una tolerabilidad mejorada, aunque ofrece potencialmente menos beneficios cognitivos, según pruebas clínicas preliminares 8 .
Referencias
1. Bodick, N. C. et al. Arch. Neurol. 54, 465–473 (1997). Artículo
2. Shekhar, A. et al. Am. J. Psychiatry 165, 1033–1039 (2008). Artículo
3. Kaul, I. et al. JAMA Psychiatry 81, 749–756 (2024). Artículo
4. Kaul, I. et al. Lancet. 403, 160–170 (2024). Artículo
5. Horan, W. P. et al. Schizophr. Res. 274, 57–65 (2024). Artículo
6. Zacker, C., Puckett, J. T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Outcomes Res. 14, 567–579 (2024). Artículo
7. McKenna, A. et al. J. Manag. Care Spec. Pharm. 30, 624–628 (2024). Artículo
8. Krystal, J. H. et al. Lancet 400, 2210–2220 (2022). Artículo
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