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Investigadores del WEHI han resuelto un misterio que se ha prolongado durante décadas al determinar la estructura de PINK1, una proteína clave relacionada con la enfermedad de Parkinson. Este avance, publicado en Science, podría acelerar la búsqueda de nuevos fármacos para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad.
22 marzo 2025.- Los investigadores de WEHI han logrado un avance significativo en la lucha contra la enfermedad de Parkinson, resolviendo un misterio de décadas de antigüedad y abriendo la puerta para el desarrollo de nuevos fármacos.
PINK1, una proteína directamente relacionada con el párkinson, la enfermedad neurodegenerativa de mayor crecimiento en el mundo, se descubrió hace más de 20 años. Sin embargo, hasta ahora, se desconocía su estructura, cómo se une a las mitocondrias dañadas y el mecanismo que la activa.
Ahora, por primera vez, investigadores del Centro de Investigación de la Enfermedad de Parkinson WEHI han mapeado la estructura del PINK1 humano unido a las mitocondrias. Sus hallazgos, publicados en Science, podrían allanar el camino para nuevos tratamientos para el Parkinson, una enfermedad que actualmente no tiene cura ni fármacos modificadores de la enfermedad.
De un vistazo
- - Por primera vez a nivel mundial, investigadores de WEHI han descubierto cómo es el PINK1 humano y cómo se activa.
- - PINK1 es una proteína relacionada con la enfermedad de Parkinson, la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después del Alzheimer . No existe cura para la enfermedad de Parkinson.
- - Este descubrimiento, publicado en Science , supone un gran paso adelante en la lucha contra el Parkinson y se espera que acelere la búsqueda de un fármaco para detener la enfermedad.
La enfermedad de Parkinson es insidiosa y suele tardar años, incluso décadas, en diagnosticarse. A menudo asociada con temblores, presenta cerca de 40 síntomas, entre ellos deterioro cognitivo, dificultades del habla, regulación de la temperatura corporal y problemas de visión.
Un gran avance tras décadas de investigación
Las mitocondrias producen energía a nivel celular en todos los seres vivos, y las células que requieren mucha energía pueden contener cientos o miles de mitocondrias. El gen PARK6 codifica la proteína PINK1, que contribuye a la supervivencia celular detectando las mitocondrias dañadas y marcándolas para su eliminación.
En una persona sana, cuando las mitocondrias sufren daños, PINK1 se acumula en las membranas mitocondriales y, mediante una pequeña proteína llamada ubiquitina, indica que es necesario eliminar las mitocondrias dañadas. La señal de ubiquitina de PINK1 es exclusiva de las mitocondrias dañadas, y cuando PINK1 muta en pacientes, las mitocondrias dañadas se acumulan en las células.
Aunque PINK1 se ha vinculado con el Parkinson, y en particular con la enfermedad de Parkinson de inicio temprano, los investigadores no habían podido visualizarlo y no comprendían cómo se une a las mitocondrias y se activa.
El autor correspondiente del estudio y jefe de la División de Señalización de Ubiquitina de WEHI, el profesor David Komander, dijo que años de trabajo de su equipo han desvelado el misterio de cómo se ve el PINK1 humano y cómo se ensambla en las mitocondrias para activarse.
“Este es un hito importante para la investigación del párkinson. Es increíble ver finalmente PINK1 y comprender cómo se une a las mitocondrias”, afirmó el profesor Komander, jefe de laboratorio del Centro de Investigación de la Enfermedad de Párkinson WEHI.
“Nuestra estructura revela muchas formas nuevas de modificar PINK1, esencialmente activándolo, lo que cambiará la vida de las personas con Parkinson”.
Esperanza para tratamientos futuros
La autora principal del estudio, la investigadora principal de WEHI, la Dra. Sylvie Callegari, dijo que PINK1 funciona en cuatro pasos distintos, y que los dos primeros no se habían observado antes.
Primero, PINK1 detecta el daño mitocondrial. Luego se une a las mitocondrias dañadas. Una vez unido, etiqueta la ubiquitina, que se une a una proteína llamada Parkin para que las mitocondrias dañadas puedan reciclarse.
“Esta es la primera vez que observamos el PINK1 humano acoplado a la superficie de mitocondrias dañadas, lo que ha revelado una notable variedad de proteínas que actúan como punto de acoplamiento. También vimos, por primera vez, cómo las mutaciones presentes en personas con enfermedad de Parkinson afectan al PINK1 humano”, afirmó el Dr. Callegari.
La idea de utilizar PINK1 como objetivo para posibles terapias farmacológicas se ha planteado desde hace tiempo, pero aún no se ha logrado porque se desconoce la estructura de PINK1 y cómo se une a las mitocondrias dañadas.
El equipo de investigación espera utilizar este conocimiento para encontrar un fármaco que retrase o detenga el Parkinson en personas con una mutación PINK1.
El vínculo entre PINK1 y el Parkinson
Una de las características distintivas del párkinson es la muerte de neuronas. Alrededor de 50 millones de células mueren y se reemplazan en el cuerpo humano cada minuto. Pero a diferencia de otras células del cuerpo, cuando las neuronas mueren, la velocidad a la que se reemplazan es extremadamente baja.
Cuando las mitocondrias se dañan, dejan de producir energía y liberan toxinas en la célula. En una persona sana, las células dañadas se eliminan mediante un proceso llamado mitofagia.
En una persona con párkinson y una mutación PINK1, el proceso de mitofagia deja de funcionar correctamente y las toxinas se acumulan en la célula, provocándole la muerte. Las neuronas requieren mucha energía y son especialmente sensibles a este daño.
Referencia: “Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array” by Sylvie Callegari, Nicholas S. Kirk, Zhong Yan Gan, Toby Dite, Simon A. Cobbold, Andrew Leis, Laura F. Dagley, Alisa Glukhova and David Komander, 13 March 2025, Science. DOI: 10.1126/science.adu6445
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