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Investigadores de la Charité – Universitätsmedizin Berlin y del Centro Max Delbrück han identificado el mecanismo preciso por el cual la molécula de señalización inflamatoria IL-12 contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer .
01 abril 2025.- La microglía, las células inmunitarias del cerebro, suele actuar como protectoras vigilantes. Eliminan invasores dañinos como microbios y eliminan los restos celulares, incluyendo las placas que se encuentran comúnmente en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, a medida que el cerebro envejece, la microglía comienza a cambiar. Mientras que algunas mantienen sus funciones protectoras, otras pierden esta capacidad y comienzan a liberar pequeñas cantidades de moléculas inflamatorias.
Una de estas moléculas es la interleucina-12 (IL-12). Mediante un análisis detallado, equipos de investigación dirigidos por el profesor Frank Heppner, director del Departamento de Neuropatología de la Charité Universitätsmedizin de Berlín, y el profesor Nikolaus Rajewsky, director del Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín del Centro Max Delbrück, han descubierto cómo la IL-12 puede iniciar y acelerar el desarrollo de la demencia de Alzheimer. Sus hallazgos, publicados en Nature Aging , ofrecen nuevas posibilidades para tratamientos combinados.
“Durante décadas, la investigación sobre el Alzheimer se centró casi exclusivamente en los depósitos de proteína beta-amiloide y tau, mientras que la inflamación se consideraba un efecto secundario”, afirma Heppner. “Solo recientemente hemos comenzado a comprender que la inflamación podría ser un factor clave que impulsa la enfermedad”.
En 2012, el laboratorio de Heppner publicó en Nature Medicine que el bloqueo de IL-12 e IL-23 reducía significativamente los cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer en ratones. «Pero no pudimos determinar el mecanismo exacto con los métodos estándar», explica. Sospechaba que el análisis de células individuales podría proporcionar las respuestas, por lo que invitó a Rajewsky a unirse al proyecto.
Células cerebrales pegajosas y enredadas
A lo largo de la vida, las células se basan en sus instrucciones genéticas para responder a estímulos externos. Los investigadores utilizan análisis unicelulares para observar este proceso y reconstruir qué genes se leen y traducen a proteínas en miles de células simultáneamente.
Estos análisis generan conjuntos de datos masivos, que ahora pueden analizarse mediante inteligencia artificial y aprendizaje automático . Sin embargo, un desafío importante al usar la tecnología de secuenciación unicelular es aislar células individuales de una muestra de tejido sin dañarlas ni causar cambios indeseados.
“En los cerebros de ratones envejecidos, especialmente en aquellos con placas de Alzheimer, las células están tan pegadas y enredadas que separarlas limpiamente es casi imposible”, explica Rajewsky.
Su equipo dedicó varios años a perfeccionar una solución alternativa. En lugar de aislar células enteras, extrajeron núcleos celulares del tejido cerebral y analizaron el ARN presente en cada célula. Al compararlos con datos públicos, como el Atlas Cerebral de Allen, pueden garantizar que su método proporcione una imagen representativa de todas las poblaciones celulares. Para el presente estudio, secuenciaron el ARN de más de 80.000 núcleos celulares y desarrollaron flujos de trabajo especializados para procesar los datos. También reconstruyeron la comunicación entre células.
Cómo la IL-12 daña el cerebro del Alzheimer
La IL-12, conocida anteriormente principalmente por su papel en enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, parece desempeñar un papel fundamental en la progresión del Alzheimer. Daña dos tipos clave de células cerebrales: los oligodendrocitos maduros, que normalmente producen mielina (la capa grasa aislante que rodea las fibras nerviosas, esencial para la transmisión rápida de señales); y las interneuronas, que son particularmente importantes para la cognición y la memoria.
La unión de IL-12 a las interneuronas provoca su muerte. Se inicia un círculo vicioso: a medida que más microglía produce IL-12, más neuronas sufren daños. Mientras tanto, la microglía funcional restante se ve sobrecargada por la tarea de eliminar los restos celulares adicionales y, por lo tanto, no logra eliminar las placas de Alzheimer.
Para verificar este mecanismo, los investigadores lo probaron en ratones y tejido humano. Cuando el equipo de Heppner bloqueó la IL-12 en cultivos celulares y modelos murinos, pudieron detener los cambios relacionados con la enfermedad. Las micrografías electrónicas de tejido cerebral de ratón, tomadas en el Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinarias de Gotinga, también mostraron cómo la estructura de la mielina y la densidad de las fibras nerviosas cambiaban según la presencia o ausencia de la vía de señalización de la IL-12.
Los análisis de espectrometría de masas (lipidómica) realizados en la Universidad de Zúrich confirmaron la composición alterada de la capa aislante rica en grasa. El estudio de tejido de autopsia de pacientes con Alzheimer confirmó aún más los resultados: cuanto más avanzada estaba la enfermedad, mayor era la presencia de IL-12 en el tejido. Los cultivos celulares con oligodendrocitos humanos también mostraron una alta sensibilidad a la IL-12.
Posible terapia combinada
“Ahora tenemos una imagen muy detallada de este mecanismo, con tecnologías unicelulares que actúan como catalizador crucial. La única pregunta que queda es qué tipo de célula IL-12 impacta primero: oligodendrocitos, interneuronas o ambos simultáneamente”, afirma Heppner, quien también es líder del Grupo de Neuroinmunología en el Centro Alemán de Investigaciones Neurodegenerativas (DZNE).
El estudio tiene implicaciones inmediatas, ya que ya existen medicamentos en el mercado que bloquean la IL-12. Los investigadores esperan que los médicos clínicos aprovechen sus hallazgos e inicien ensayos clínicos. «Si estos medicamentos resultan eficaces, serían una nueva arma en el arsenal terapéutico. El Alzheimer no tiene una sola causa. Un eje de la enfermedad también está controlado por el sistema inmunitario, al menos en algunos pacientes. Retrasar la neurodegeneración requerirá una terapia combinada», enfatiza Heppner.
Este enfoque podría comenzar en las primeras etapas de la enfermedad, ya que la IL-12 puede medirse en sangre o líquido cefalorraquídeo, añade.
Mientras tanto, los equipos de Charité y el Centro Max Delbrück exploran una nueva hipótesis: ¿Podría el microplástico en el cerebro impulsar a la microglía a producir IL-12? «La microglía podría tener dificultades para procesar el microplástico, lo que desencadena reacciones inflamatorias», sugiere Rajewsky. «Esto podría revelar una relación entre factores ambientales y enfermedades generalizadas».
Aunque no está probado, ambos equipos lo consideran una dirección de investigación convincente e importante.
Fuente: “Interleukin-12 signaling drives Alzheimer’s disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis” by Shirin Schneeberger, Seung Joon Kim, Maria N. Geesdorf, Ekaterina Friebel, Pascale Eede, Marina Jendrach, Anastasiya Boltengagen, Caroline Braeuning, Torben Ruhwedel, Andreas J. Hülsmeier, Niclas Gimber, Marlene Foerster, Juliane Obst, Myrto Andreadou, Sarah Mundt, Jan Schmoranzer, Stefan Prokop, Wiebke Kessler, Tanja Kuhlmann, Wiebke Möbius, Klaus-Armin Nave, Thorsten Hornemann, Burkhard Becher, Julia M. Edgar, Nikos Karaiskos, Christine Kocks, Nikolaus Rajewsky and Frank L. Heppner, 13 March 2025, Nature Aging. DOI: 10.1038/s43587-025-00816-2
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